• Entre los efectos adversos de los inhibidores de la colinesterasa, empleados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se incluyen trastornos cardiacos (bradicardia, trastornos de la conducción) que pueden producir malestar general y síncope.
• Un estudio de cohortes comparó 20.000 pacientes con demencia que recibieron un inhibidor de la colinesterasa con un grupo control de pacientes con demencia que no recibieron tratamiento alguno. La terapia con inhibidores de la colinesterasa se asoció con un aumento estadísticamente significativo de los ingresos hospitalarios por síncope o bradicardia, implantación de marcapasos y fractura de cadera.
• En la práctica, los inhibidores de la colinesterasa apenas tienen un efecto mayor que un placebo y no justifica la exposición de los pacientes a estos riesgos.

Tres inhibidores de la colinesterasa, donepezilo, galantamina y rivastigmina, se utilizan generalmente para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer [1-3]. Sin embargo, su eficacia es mínima y transitoria, y no se ha demostrado que ninguno de estos fármacos prevenga la progresión de la enfermedad [1].

Bradicardia y síncope. Entre los efectos adversos de estos fármacos se incluyen trastornos cardiacos (bradicardia y trastornos de la conducción) que pueden producir malestar general y síncope. El riesgo se incrementa con la administración concomitante de fármacos que reducen su eliminación o provocan los mismos efectos adversos (a)[3].

Los riesgos de bradicardia y síncope asociados con los inhibidores de la colinesterasa son previsibles dadas sus propiedades farmacológicas y se han confirmado mediante los estudios de farmacovigilancia [4]. Un estudio de 2009 de casos y controles mostró que no se había tomado en cuenta adecuadamente el riesgo de bradicardia en pacientes tratados con inhibidores de la colinesterasa: más de la mitad de los pacientes tratados con estos fármacos y que fueron ingresados en el hospital por bradicardia volvieron a recibir tratamiento con la misma clase farmacológica tras el alta [5,6].

Hospitalización, implantación de marcapasos, fracturas. Un estudio canadiense de cohortes realizado desde abril de 2002 a marzo de 2004 analizó los datos de 19.803 pacientes mayores de 66 años que habían recibido tratamiento con donepezilo, galantamina o rivastigmina para el tratamiento de la demencia con 61.499 controles con demencia que no recibieron tratamiento [7]. Se produjo un aumento estadísticamente significativo de ingresos hospitalarios por síncope entre los pacientes tratados con un inhibidor de la colinesterasa (31,5 frente a 18,6 eventos por cada 1.000 personas-año; riesgo relativo ajustado 1,76; intervalo de confianza del 95% (IC 95%) 1,57-1,98), así como hospitalización por bradicardia (6,9 frente a 4,4 por cada 1.000 personas-año; riesgo relativo ajustado 1,69; IC 95%: 1,32-2,15) [7].

Las consecuencias graves del síncope y la bradicardia fueron más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con un inhibidor de la colinesterasa, en términos de implantación de marcapasos (4,7 frente a 3,3 por cada 1.000 personas-año; riesgo relativo ajustado 1,49; IC 95%: 1,12-2,00) y fractura de cadera (22,4 frente a 19,8 por cada 1.000 personas-año; riesgo relativo ajustado 1,18; IC 95%: 1,04-1,34) [7].

En la práctica: evitar los inhibidores de la colinesterasa. Los beneficios mínimos de los inhibidores de la colinesterasa, más allá de un efecto placebo, no justifica la exposición de los pacientes al riesgo de síncope y bradicardia y sus consecuencias (implantación de marcapasos, fractura de cadera). Simplemente no deberían emplearse estos fármacos y debe hacerse hincapié en medidas no farmacológicas a pesar de la dificultad.

a-  los inhibidores de la colinesterasa conllevan un riesgo de interacciones farmacocinéticas debido a la reducción en su eliminación: donepezilo y galantamina se metabolizan a través del citocromo P450 y las isoenzimas CYP 3A4 y CYP 2D6, lo que supone un alto potencial de interacciones con los inhibidores de estas isoenzimas. Las interacciones farmacodinámicas incluyen efectos bradicardizantes adicionales cuando se combinan con otros fármacos bradicardizantes (ref. 3). En pacientes tratados con inhibidores de la colinesterasa, la terapia concomitante con neurolépticos incrementa el riesgo de fallecimiento, arritmias cardiacas, etc. (ref. 8).

Referencias seleccionas de la búsqueda bibliográfica de Prescrire.
1. Prescrire Editorial Staft “Anticholinesrerases in Alzheimer’s disease: a modest effect on moderately severedisease” Prescrire Int 2003; 12 (68): 230-231.
2. “Donepezil”, “Galantamine”, “Rivastigmine” En: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, Londres. www.medicinescomplete.com acceso el 22 de diciembre de 2010: 20 páginas en total.
3. Prescrire Redaction “12-5-2. Patients sous anticholinestérasique” Rev Prescrire 2010: 30 (326 Suppl. interactions médicamenteuses).
4. Prescrire Rédaction “Syncopes et inhibiteurs de la cholinestérase” Rev Prescrire 2003: 23(245):836.
5. Prescrire Editorial Staff “Bradicardia due to cholínesterase inhihitors: Identify adverse effects and take them into account” Prescrire Int 2011: 20 (1] 5): 95.
6. Park-Wyllie LY et al. “Cholinesterase inhibitors”‘ and hospitalization for bradycardia: a population-based study” Plos Medicine 2009: 6 (9) e1000157.doi:1 0.1371/journal.pmed.1000157: 9 páginas.
7. Gill SS el al. “Syncope and its consequences in patients with dementia receiving cholinesterase inhibitors” Arch Intern Med 2009: 169 (9) 867-873.
8. Prescrire Rédaction “12-5-5. Patients sous neuroleptique” Rev Prescrire 2010; 30 (326 suppl. interactions médicamenteuses).