ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

EMA debe mejorar la calidad de sus informes sobre ensayos clínicos
(EMA must improve the quality of its clinical trial reports)
Corrado Barbui, Cinzia Baschirotto, Andrea Cipriani
British Medical Journal  2011;342:d2291
Traducido por Salud y Fármacos

En Europa, los medicamentos nuevos se aprueban en base a los resultados de los estudios que realizan los productores de medicamentos y que se presentan a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Sin embargo, se ha criticado la transparencia del proceso de aprobación [1,2]. Se ha solicitado que el resumen de los motivos por los que se otorga el permiso de comercialización, conocido como European Public Assessment Report o EPAR, incluya más información sobre los puntos críticos que se han examinado y discutido durante la evaluación (Ver Recuadro 1).  En concreto solicitan que se mencione de forma oportuna y en un formato amigable si el medicamento ha sido aprobado por mayoría de voto, las razones por las que se opone la minoría y las decisiones de otras agencias reguladoras.

Sorprendentemente nunca se ha criticado la calidad de la información disponible, especialmente la calidad de la información sobre los ensayos clínicos de fase III. Este es un aspecto importante si se tiene en cuenta que los nuevos medicamentos se aprueben en base a la información que presentan los productores de medicamentos. Tener acceso a este tipo de información podría ser importante para los médicos, quienes para prescribir necesitan saber el tamaño del efecto de los medicamentos nuevos, y para los investigadores que realizan revisiones sistemáticas, quienes necesitan utilizar los EPARs para acceder a datos no publicados y hacer los meta-análisis, ya que no todos los informes de los estudios que se presentan a las agencias reguladoras se publican en las revistas internacionales [5]. Los consumidores y la población en general también pueden tener interés en saber las razones por las que se aprueba un medicamento nuevo [6]. Utilizaremos el ejemplo de los medicamentos para problemas psiquiátricos para ilustrar el problema de los informes actuales.

Estándares de los informes de EMA

Uno de los retos que tienen que enfrentar los investigadores que realizan revisiones sistemáticas para problemas psiquiátricos es la calidad de los informes de los resultados de los ensayos clínicos de Fase III que se incluyen en los informes EPA [7,8]. Analizamos cuatro aspectos de los EPARs de los medicamentos psiquiátricos: el número de pacientes que se aleatorizan a cada rama del estudio, los pacientes que se pierden durante la fase de seguimiento (y las razones por las que no se les puede dar seguimiento), el número de pacientes que se incluyen en el análisis de la principal medida de impacto l, y los números absolutos y el tamaño de efecto (con precisión) para la principal medida de impacto (Recuadro 2). CONSORT considera que estos cuatro aspectos son importantes y deben incluirse en los informes sobre ensayos clínicos [9].

EMA aprobó ocho medicamentos para 15 indicaciones psiquiátricas entre 2004 y 2009 (Cuadro 1). De los 70 ensayos clínicos que se incluyeron en los EPARs, 34 (49%) informaban sobre el número de pacientes en cada rama de tratamiento, 19 (27%) informaban sobre los pacientes a los que no se les pudo dar seguimiento y las razones, 30 (43%) el número de pacientes incluidos en el análisis de la principal medida de impacto, y 9 (13%) presentaban medicas de eficacia en términos absolutos. Solo seis de estos nueve ensayos incluyeron el tamaño del efecto y su precisión. Esta falta de información, y la falta de uniformidad en los resultados imposibilitaron la realización de meta-análisis para calcular el impacto resumen del efecto (summary effect) de los medicamentos recientemente aprobados. El Cuadro 1 muestra que la calidad de algunos de los indicadores incluidos en los informes está mejorando (número de pacientes incluidos en cada rama de tratamiento y en el análisis de eficacia) pero no sucede lo mismo con otros (pacientes a los que no se puede dar seguimiento,  resultados de eficacia)

 Recuadro 2: estrategia de búsqueda y métodos utilizados para extraer la información de los EPARs de los medicamentos psiquiátricos

Este ejemplo no puede utilizarse para extraer conclusiones generales sobre la calidad de los informes de los ensayos clínicos de Fase III que se encuentran en la página de Internet de EMA.  La forma como se describen las medidas de impacto de los medicamentos para los problemas psiquiátricos sirve de poco. No se puede medir la diferencia entre los compuestos activos y el placebo, y consecuentemente es difícil emitir un juicio sobre la evidencia en la que se basa la decisión de aprobar un medicamento nuevo. Con frecuencia se informa utilizando porcentajes sin dar los números absolutos y sin denominadores, las medias del cambio en la medida de impacto se reportan sin medidas de precisión, y la presentación descriptiva de los resultados a veces omite información básica como el número de pacientes aleatorizados en cada rama de tratamiento. Por ejemplo, en el EPAR de la melatonina uno de los ensayos clínicos de fase III se describe de la siguiente forma: “Se inscribieron en el estudio 523 pacientes, 453 fueron aleatorizados y en el análisis completo se incluyeron 334, 169 en el grupo Circadin y 165 en el placebo” [10]. Esta descripción no permite saber el número de pacientes aleatorizados a cada rama de tratamiento. No se trata de un detalle insignificante; sin esta información es imposible calcular el resumen del efecto del tratamiento; y la posible exclusión de pacientes aleatorizados al realizar el análisis de los resultados puede sesgar el estimado del efecto del tratamiento [11].

Otro de los problemas graves es la falta de consistencia. Un EPAR puede incluir todos los detalles necesarios para algunos estudios y no para otros, y no hay forma de explicar las inconsistencias en la organización de los informes.

Se pueden escribir mejores informes 

La información que las agencias reguladoras publican en sus páginas de Internet varía de país a país. Una encuesta realizada en 2008 que incluyó a seis agencias reguladoras (Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Francia, Australia, y Nueva Zelanda) y EMA demostró que la FDA, las agencias de Canadá y Francia, y la EMA publicaban los EPARs de cada uno de los medicamentos nuevos aprobados [12], La información de la FDA incluía informes comprehensivos de los ensayos clínicos, mientras que las otras agencias presentaban resúmenes o informes abreviados. Recientemente se ha criticado a los documentos de la FDA por ser demasiado largos, estar organizados de forma inconsistente y porque los resúmenes no son muy buenos. Todo esto ocasiona que la información sea prácticamente inaccesible [13]. El comisionado de la FDA anunció en junio de 2009 una iniciativa a favor de la transparencia con el objetivo de explicar mejor las acciones de la FDA y proveer información para la medicina clínica, la innovación biomédica y la salud pública [14]. En respuesta a esta iniciativa se han preparado varias propuestas, pero la FDA todavía no ha implementado nuevas guías para informar sobre los ensayos clínicos en sus revisiones.

Pensamos que EMA debería desarrollar e implementar una iniciativa por la transparencia parecida. Para empezar podría proveer una descripción más informativa de los resultados de los ensayos clínicos de Fase III sin incurrir en costos adicionales y sin tener que revelar información confidencial. Los EPARs deberían incluir para cada uno de los ensayos clínicos una tabla describiendo la información básica relacionada con lo que ha sucedido con los pacientes y los resultados, además del número de identificación del ensayo (como el que se utiliza en clinicaltrials.gov). El Cuadro 2 muestra un ejemplo de plantilla que incluye la información mínima que se debería tener para informar sobre los resultados de un ensayo clínico de Fase III para medicamentos psiquiátricos. Este modelo se puede adaptar para otras áreas clínicas y para otras circunstancias. Estos resúmenes permitirían llegar a un punto medio entre tener acceso a todos los resultados originales del ensayo clínico y la situación actual que solo permite tener a acceso a poca información e incompleta.

Cuadro 1. Disponibilidad de la información que requiere CONSORT 2010 de los ensayos clínicos de Fase III que se incluyen en los EPARs de los medicamentos aprobados para problemas psiquiátricos.

Algunas industrias  ya están utilizando plantillas para informar sobre los resultados de los ensayos clínicos. Por ejemplo en el 2004 se exigió que GlaxoSmithKline (GSK) permitiera el acceso a todos los datos de los ensayos clínicos, publicados y no publicados, patrocinados por GSK en un formato sencillo y fácil de utilizar (www.gsk-clinicalstudyregister.com), y estos datos se han podido utilizar en revisiones sistemáticas y meta-análisis [15,16].

 Si bien la descripción en forma tabular de los datos básicos de los ensayos clínicos de Fase III estaría diseñada para responder a las necesidades de los investigadores que realizan revisiones sistemáticas y meta-análisis, EMA también podría intentar responder a las necesidades de audiencias más amplias como los médicos y los consumidores. A los médicos les puede interesar leer resúmenes de los ensayos aleatorios que se incluyen en las EPARs, y estos resúmenes podrían hacerse utilizando como ejemplo el resumen de hallazgos que se incluye en las revisiones Cochrane. Estos cuadros incluyen información clave relacionada con la calidad de la evidencia, la magnitud del efecto de la intervención analizada, y el resumen de todos los datos disponibles sobre todas las medidas de impacto importantes. Un ensayo clínico aleatorizado mostró que los cuadros resumen mejoran la comprensión y la obtención rápida de hallazgos clave, comparado con cuando no hay cuadros resumen [17]. De la misma forma, los consumidores podrían estar interesados en un resumen claro y directo de los beneficios y efectos secundarios de los medicamentos nuevos, y este resumen podría tener un formato similar al que se incluye en el recuadro de información sobre el medicamento que se utiliza en EE UU (drug facts box): un cuadro de una página donde se resumen los resultados con y sin el medicamento. Se ha demostrado que cuando los consumidores tienen acceso a este tipo de información mejora su conocimiento sobre los beneficios y efectos secundarios de los medicamentos que precisan receta [18].

Conviene enfatizar que para proveer esta información a los médicos y a los consumidores se tiene que tener acceso a los resultados de los ensayos clínicos de Fase III. Es decir que nuestra sugerencia de presentar los resultados de los ensayos clínicos en forma tabular es un pre-requisito mínimo y esencial para cualquier otro tipo de presentación de la información. El desarrollo de material informativo adicional podría ser responsabilidad de EMA o de cualquier otra organización independiente.

DS= desviación estándar

La provisión de mejor información en la página web de EMA contribuiría a mejorar la información y no requiere mucho esfuerzo adicional. Los médicos podrían saber la magnitud del efecto de los medicamentos recientemente aprobados, los autores de revisiones sistemáticas y meta-análisis tendrían acceso a los resultados de los ensayos que quizás nunca lleguen a publicarse en revistas científicas, y los consumidores podrían monitorear el proceso de aprobación de los medicamentos.