Va a hacer ya cuatro años desde que el Grupo de Gestión de Políticas de Estado en Ciencia y Tecnología, que hoy reúne a más de 1600 investigadores de 89 instituciones científicas locales, comenzó a bregar para que se produjeran en el país vacunas como la BCG y la Doble.

Casi mil quinientos días de gestiones, marchas y contramarchas, expectativas e ilusiones frustradas. Es, sin duda, un largo camino que debería haber conducido directamente a un corolario lógico: sustituir la importación de vacunas (los especialistas estiman que en la Argentina se aplican en total 28 millones de dosis y que la mayoría son importadas) que se pueden hacer perfectamente en el país mediante un programa que permitiría ampliar la capacidad instalada de los institutos locales, mantener la autonomía tecnológica, generar trabajo, formar recursos humanos, ahorrar divisas y cubrir necesidades sociales básicas.

El 21 de marzo del año último, La Nación publicó con un título ¿excesivamente optimista? la noticia de que se lanzaba la producción nacional de vacunas. Ese día, autoridades del Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología, y de Salud y Ambiente, entregaron 9 millones de pesos a cuatro instituciones públicas para la producción y control de calidad de vacunas “made in Argentina”.

Pero aunque el crédito para mejorar instalaciones y optimizar servicios se otorgó hace un año y medio, todavía no puede ejecutarse.

Tal como detalla el Grupo de Gestión, en nuestro país se produce BCG de alta calidad desde hace más de 35 años. La vacuna contra la tuberculosis producida en el Instituto Biológico de La Plata es una inmunización de referencia para América latina y el Caribe, según una certificación otorgada por la Organización Mundial de la Salud. Sin embargo, sólo se produce para la provincia de Buenos Aires. Para el resto del país, el Ministerio de Salud de la Nación importa anualmente alrededor de 4.000.000 de dosis.

Con fondos provenientes del programa Vigia para modificar instalaciones ($ 808.000) y un crédito de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (por $ 2.292.228) adjudicado para producir las vacunas necesarias para todo el país, los investigadores creyeron ver la luz al final del túnel.

Pero -siempre hay un “pero”- como la financiación de la Agencia involucraba fondos provenientes del Banco Interamericano de Desarrollo, requería un aval del gobierno de la provincia de Buenos Aires aprobado por el Congreso. Y hoy, a casi cuatro años de iniciadas las gestiones, y a un año y medio de otorgado el crédito, el asunto todavía no se trata en las cámaras.

“Aunque la BCG es una «historia mínima»“, dicen los investigadores, muestra lo paralizante que puede ser la falta de coordinación institucional. “Todos están cumpliendo formalmente con su función. Todo en orden, aunque bien desarticulado, de manera que nadie pueda llevar adelante un proyecto porque excede el marco de su jurisdicción -agregan-. Por eso, la BCG sigue importándose. Pero eso parece no importar…”

El Reglamento se aprobó el 29 de julio de 2006 por medio del Decreto Supremo nº 17-2006-SA. Tiene como propósito normar la ejecución de los ensayos clínicos (investigación en seres humanos) en el país, y se sujetarán a sus disposiciones las personas naturales o jurídicas, públicas o privadas, nacionales o extranjeros, que realicen o estén vinculados a este tipo de investigación.

El reglamento consta de 12 títulos que se refieren a las disposiciones generales, a los postulados éticos, a los sujetos de investigación, a las personas y entidades que participan en la ejecución de los ensayos clínicos, así como a la autorización del ensayo clínico. Los otros títulos se refieren al producto en investigación; al expediente administrativo y la base de datos; a los informes y publicación de los ensayos clínicos; a la vigilancia de la seguridad del producto en investigación; al uso compasivo; a la supervisión de los ensayos clínicos; y a las medidas de seguridad, infracciones y sanciones.

Mediante el Decreto Supremo Nº 093-2006-EF, el Ministerio de Economía y Finanzas publicó en la separata de normas legales del diario oficial El Peruano, la lista actualizada de medicamentos e insumos para el tratamiento oncológico y del VIH/sida, libres del pago del impuesto general a las ventas (IGV) y derechos arancelarios.

Esta actualización se hace en cumplimiento de la Ley Nº 27450, que establece que la relación de medicamentos e insumos que se utilizan en la fabricación nacional de equivalentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades oncológicas y del VIH/sida, debe actualizarse anualmente previa evaluación y propuesta a cargo del Ministerio de Salud (Minsa).

Mantener permanentemente informada a la ciudadanía sobre la calidad y precio de los medicamentos genéricos ha sido uno de los objetivos centrales en la creación de un Observatorio de Precios a cargo de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (Digemid), lo cual permitirá a la población elegir dónde comprar fármacos a precios asequibles, reduciendo los problemas relacionados al precio de los medicamentos.

A la fecha, son alrededor de 36 los fármacos sometidos a esa vigilancia de un total de 360 que conforman el Petitorio Nacional de Medicamentos, manifestó la Dra. Amelia Villar López, Directora de Digemid.

“La tarea se ha iniciado con los medicamentos que consideramos más esenciales y los que podrían estar elevando su precio en alguna medida. Se está haciendo un control a todas las empresas nacionales e internacionales que trabajan con esos fármacos, y luego una consolidación de todos los precios que hay en el mercado”.

Señaló que los medicamentos genéricos que emplean el Ministerio de Salud y los sectores públicos como EsSalud y las Fuerzas Armadas en su gran mayoría son de producción nacional. “Creemos que alrededor de un 70% deben ser de adquisición nacional. Lo importante es que la industria nacional ha crecido bastante, en lo que representa el control de buenas prácticas de manufactura y el reforzamiento de la calidad. El problema está en aquellos laboratorios no muy conocidos que vienen de fuera, de países que no tienen una alta vigilancia sanitaria o importadoras que se forman fugazmente, sólo para determinado negocio, y eso es lo que nos preocupa”.

Certificación y sistemas
Precisó que el Observatorio de Precios y el reforzamiento de Digemid son dos aspectos que se han trabajado desde el año pasado, avanzando por etapas. “En realidad este proceso se inició con la necesidad de obtener una certificación de calidad, estamos a punto de certificar en ISO 9000; y también con el cambio en diferentes sistemas, que comprende los de aseguramiento de la calidad y compras de fármacos, como la modalidad de compra por subasta inversa. Con eso se ahorra tiempo porque las licitaciones prolongadas llevan a desabastecimientos a nivel nacional”.

Respecto al observatorio de precios señaló que tiene tres objetivos, el primero de los cuales es dar a conocer a todas las instituciones el precio que se estaría manejando a nivel de adquisiciones centralizadas, adquisiciones públicas, lo que ya se viene trabajando desde el 2002 y se ha estado publicando por etapas.

También han hecho un convenio con el Consejo Superior de Contrataciones y Adquisiciones del Estado (Consucode) para que se cuelgue en el Observatorio de Precios todo lo que se hace, de manera que sea abierto el conocimiento de los precios en las adquisiciones públicas.

“Otro objetivo es el monitoreo en el mercado de todos los productos que pueden ser monopólicos y también aquellos que están recibiendo algunas ventajas en el Estado, por ejemplo los que están exonerados de aranceles o IGV, que son para el sida y otras enfermedades prevalentes”.

A lo señalado sumó la importancia de que la comunidad esté al tanto de los precios de los diversos medicamentos genéricos, sean esos de diferentes marcas.

El Ministerio de Salud Pública (MSP) promueve una ley que establezca nuevos controles a un conjunto de medicamentos que incluyen anticoagulantes, fármacos que actúan en el sistema nervioso central y los antirretrovirales que se utilizan para tratamiento de pacientes con VIH. Las autoridades se proponen que las diferentes marcas de estas medicinas, cuenten con un estudio de bioequivalencia, es decir analizar si existen o no diferencias entre ellos en cuanto a su biodisponibilidad.

“Hay un conjunto pequeño de principios activos que con pequeñas variaciones, pueden registrar cambios en sus efectos en el paciente”, dijo el Director de la Salud del MSP Jorge Basso.

“El objetivo es potenciar la capacidad de control de medicamentos, con estos nuevos análisis, algo que apoya la OPS”, dijo Basso. Estos controles permiten determinar que un medicamento se pueda intercambiar por otro para un mismo paciente sin que genere riesgos en la variación de su efecto terapéutico.

“Buscamos incorporar a los controles habituales este tipo de pruebas que se pueden realizar en nuestro medio”, afirmó. “Promovemos una ley de bioequivalencia”, que incorpore estas pruebas a los controles sobre medicamentos que ejerce el MSP “para brindar mayor seguridad” a los tratamientos, agregó.

Quejas
La decisión de algunas mutualistas de cambiar ciertas medicaciones, el tipo de antirretrovirales que se administran para pacientes con VIH y de interferones que reciben quienes padecen esclerosis múltiple, generó cuestionamientos y denuncias por parte de pacientes. La red uruguaya de personas con VIH/sida criticó la administración de ciertos antirretrovirales por entender que no son intercambiables, aunque todos cuenten con la aprobación del MSP.

En el pasado mes de marzo se ha publicado la propuesta del futuro reglamento sobre medicamentos en pediatría, para favorecer el uso de medicamentos en niños, asegurar su etiquetado, favorecer la investigación en pediatría, facilitar la presentación de formatos adecuados a los niños, asegurar que los medicamentos pediátricos estén debidamente autorizados para su administración a niños, mejorar la información disponible sobre la administración de medicamentos en pediatría, y alcanzar estos objetivos sin someter a los niños a estudios clínicos innecesarios y cumpliendo plenamente la legislación comunitaria sobre ensayos clínicos.

La Comunicación de la Comisión al Parlamento Europeo relativa a la Posición Común del Consejo para la adopción de un Reglamento sobre medicamentos pediátricos se puede consultar en 20 lenguas (incluidos español y portugués) en: ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/paediatrics/index.htm

La FDA y el fabricante de la “píldora del día siguiente” (o Plan B), un anticonceptivo de emergencia que debe tomarse dentro de las 72 horas siguientes a una relación sexual, han llegado a un acuerdo para que el plazo aproximado de un mes la píldora esté disponible sin receta en EE.UU.

Unos días después de la decisión de la FDA, la Justicia de Ecuador prohibió la llamada “píldora del día después”, en un fallo que efectúa una advertencia a las autoridades sanitarias de ese país, por autorizar fármacos sin evaluar sus consecuencias para la salud de la población.

En EE.UU.: venta libre
El acuerdo entre la FDA y el fabricante Barr permitirá a las mujeres mayores de 18 años obtener la “píldora del día siguiente” sin receta sólo en farmacias y clínicas autorizadas, y no en supermercados, como otros fármacos. Por su parte, las chicas menores de 18 años podrán acceder a la píldora sólo con receta.

Así lo autorizó el gobierno de ese país, tras años de debates y pese a la feroz oposición de la derecha cristiana, que la considera una forma más de aborto.

Obviamente, la polémica surge alrededor del momento exacto en que nace la vida. Los médicos indican que el óvulo o huevo solo queda fecundado alrededor de 72 horas después de haberse encontrado con el espermatozoide, mientras que la implantación del huevo fecundado en el útero ocurre hacia el cuarto o quinto día después. De acuerdo con la OMS, un embarazo se inicia con el huevo fecundado e implantado en el útero.

En estas condiciones, dicen los médicos, no se puede hablar de abortos porque la píldora debe tomarse antes de las 72 horas siguientes al coito. Después, ya no tiene efectividad.

Algunas de las fechas clave en la solicitud de aprobación
– 28 de julio de 1999: la FDA aprueba Plan B como un fármaco de venta bajo receta para uso de emergencia en la prevención del embarazo.

– 21 de abril del 2003: Women’s Capital Corp., firma que más tarde le vende Plan B a Barr, presenta una solicitud a la FDA de aprobación para que el medicamento sea de venta libre para las mujeres de todas las edades.

– 16 de diciembre del 2003: Un panel de asesores externos de la FDA recomienda de manera concluyente que la agencia estatal estadounidense apruebe Plan B como fármaco de venta libre, por 23 votos a favor y 3 en contra.

– 6 de mayo del 2004: La FDA rechaza la petición para comercializar sin receta Plan B, tras citar preocupaciones acerca del uso del producto entre las adolescentes. La agencia sugiere que Barr provea datos que demuestren que las jóvenes pueden utilizar las píldoras de manera segura, o que busque permiso para vender el producto sin prescripción sólo a mujeres mayores de 16 años.

– 22 de julio del 2004: Barr vuelve a presentar su petición, esta vez indicando que el medicamento sea de venta libre para las mujeres de más de 16 años.

– 6 de abril del 2005: Las Senadoras demócratas Hillary Clinton de Nueva York y Patty Murray de Washington anuncian que planean bloquear una votación del Senado el nombramiento propuesto por el Presidente George W. Bush para que el comisionado de la agencia Lester Crawford dirija la FDA, hasta que se tome una decisión sobre la aprobación de Plan B como fármaco de venta libre.

– 15 de julio del 2005: Clinton y Murray presentan sus objeciones en la votación del Senado, después de recibir garantías de que la FDA decidirá sobre Plan B el 1 de septiembre.

– 26 de agosto del 2005: Crawford dilata indefinidamente la revisión de la solicitud de Barr, arguyendo que necesitaba que se resuelvan algunas cuestiones legales respecto a cómo regular un medicamento que estaría disponible tanto para ser vendido bajo receta, como para la venta libre. La agencia considera que el medicamento es seguro y efectivo para que sea vendido sin receta médica a mujeres de más de 17 años.

– 23 de septiembre del 2005: Crawford renuncia a la FDA.

– 15 de marzo del 2006: Bush designa al comisionado interino de la FDA, Andrew von Eschenbach, para que se haga cargo definitivamente del puesto. Clinton y Murray nuevamente anuncian que bloquearán la votación en el Senado de la confirmación de Von Eschenbach hasta que la FDA decida si flexibilizará la comercialización de Plan B.

– 31 de julio del 2006: En una carta a Barr un día antes de que la audiencia confirmatoria en el Senado, Von Eschenbach dice que está evaluando la venta sin prescripción del medicamento a mujeres de más de 18 años, a condición de que la comercialización del fármaco permanezca a cargo de las farmacias. El funcionario dice que Barr debe tener un programa “lo suficientemente riguroso” como para que se respete la restricción de edad en las ventas.

[N.E.: ver “EE.UU.: Conflictos y renuncias en la FDA” en la Sección Regulación y Políticas del Boletín Fármacos 2005;8(5)]

En Ecuador: prohibida
El fallo corresponde a la Sala Tercera del Tribunal Constitucional, en una acción de amparo iniciada en 2004 por José Fernando Rosero Rhode, quien pidió la “suspensión inmediata del registro sanitario de la pastilla Postinor 2, por tratarse de un producto presentado como anticonceptivo de emergencia que, en realidad, es abortivo”.

La demanda cuestionó a las autoridades del Instituto Nacional de Higiene y Medicina Tropical y del Ministerio de Salud Pública de Ecuador, por cuanto dieron vía libre a la comercialización del producto, sin advertir sobre sus probables consecuencias y sin analizar que sus efectos son contrarios a la protección de la vida humana desde la concepción.

En primera instancia, el amparo fue concedido por el Juzgado 3° en lo Civil de la ciudad de Guayaquil, el 1 de diciembre de 2005, con fundamento en el derecho a la vida. Ahora, el Tribunal Constitucional efectuó un análisis detallado del caso y señaló que el artículo 49 de la Constitución Política de la República, con referencia a los niños y adolescentes establece que el Estado “les asegurará y garantizará el derecho a la vida desde su concepción”.

Agregó que aunque en Ecuador no existe una norma que diga cuándo se produce la concepción, el artículo 20 del Código de la Niñez y Adolescencia, que protege el derecho a la vida “desde su concepción”, ubica legalmente ese momento “desde la fecundación del óvulo…”, al prohibir a partir de ese instante “experimentos y manipulaciones médicas y genéticas”.

Destacó también la sentencia que, de todas formas, “consciente de todo el debate científico y social, no puede aseverar que la concepción se produce desde la fecundación del óvulo, pero tampoco puede estar seguro de lo contrario”. Al admitir el amparo, el Tribunal Constitucional suspendió “definitivamente” la inscripción del medicamento cuestionado.

El caso en Argentina
En Argentina, la “píldora del día después” fue prohibida en marzo de 2002 por la Corte Suprema de Justicia de la Nación, que admitió un amparo de la entidad civil católica cordobesa Portal de Belén.

Esa entidad cuestionó la producción, distribución y comercialización del fármaco Imediat, del laboratorio Gador, en una demanda que tuvo un primer fallo favorable de la Jueza federal N° 3 de Córdoba, Cristina Garzón de Lascano. Pero, después, la Cámara Federal de Córdoba revocó esa resolución, liberando la comercialización del fármaco, lo que motivó un recurso extraordinario de apelación de Portal de Belén ante la Corte Suprema.

El máximo tribunal, por cinco votos contra cuatro, se pronunció por la prohibición de la píldora, argumentando la “prioridad del derecho a la vida desde la concepción”.

Si bien el medicamento cuestionado cesó en su distribución, aparecieron luego otros fármacos similares, que también motivaron una denuncia de Portal de Belén.

En este caso, la denuncia comprende tanto a los directivos del laboratorio Biotenk, responsable de uno de los productos, como a las autoridades de la Agencia Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT). Los directivos del laboratorio están siendo investigados en la Fiscalía de Instrucción del Distrito 2°, Turno 2° de la ciudad de Córdoba, por “distribución de medicamentos peligrosos para la salud”, ya que habrían “ocultado el verdadero efecto y consecuencia de la píldora”.

La FDA quiere mejorar las etiquetas y los folletos de los medicamentos (de aquí en adelante etiquetas) para que sean más fáciles de utilizar y más entendibles a los usuarios. La información que se incluye en las etiquetas de los medicamentos las escribe el laboratorio productor pero las tiene que aprobar la FDA, y los laboratorios solo pueden utilizar la información de la etiqueta aprobada por la FDA para hacer propaganda de sus productos. La información de la etiqueta aprobada es lo que se incluye en PDR (Physician’s Desk Reference), una de las fuentes de información más consultadas por los médicos.

La estructura de las etiquetas se había criticado durante décadas. La FDA anunció que la nueva estructura ayudaría a los médicos a recetar adecuadamente, disminuiría los errores de medicación y mejoraría la seguridad del paciente. Todos los medicamentos que se aprueben a partir del 30 de junio de 2006 deberán tener la nueva etiqueta; los medicamentos que ya están comercializados tienen un período de tres a siete años para implementar los cambios; y la mayoría de productos que se comercializaron antes de mediados del 2001 no tendrán que cambiar nada.

Según Avorn y Shrank, el impacto de estos cambios en la calidad de la prescripción será pequeño. Para que mejorase la prescripción, el PDR deberían escribirlo profesionales independientes, como ocurre con los formularios de otros países, y no la industria; se debería organizar la información por grupo terapéutico, debería haber un sistema ágil para actualizar la información (sobre todo la de seguridad), y debería acompañarse de un programa para los médicos que facilitase la prescripción adecuada.

Lo preocupante de la nueva regulación es un cometario que la FDA incluyó en su preámbulo después de cinco años de trabajo en la nueva regulación, y una vez que ya se había cerrado el período para presentar comentarios. El documento dice que una vez que la FDA haya aprobado la etiqueta, ya sean en el formato nuevo o en el antiguo, la corte no podrá tomar decisiones en juicios por responsabilidad. Es decir que con la nueva regulación va a ser muy difícil que las personas que experimenten efectos adversos a medicamentos puedan llevar a juicio a las compañías productoras. Las compañías serán inmunes incluso en los casos en que no hayan informado adecuadamente -ni a los prescriptores ni a los pacientes- sobre los riesgos conocidos de los medicamentos, a no ser que el paciente pueda probar que el productor ha cometido fraude, un requisito que es muy difícil de cumplir.

Hacía muchos años que la industria estaba presionando para que se aprobara este tipo de legislación pero el Congreso de EE.UU. siempre se opuso. Miembros del Senado y del Congreso han expresado su disconformidad con la medida y es muy posible que haya apelaciones.

Los autores de este artículo concluyen preguntándose para quién trabaja la FDA.

David Spurgeon, comenta este artículo en al British Medical Journal [1] y añade un comentario un poco más esperanzador que hizo Sydney Wolfe, el director de Public Citizen. Según Wolfe, lo que está incluido en el preámbulo no tiene valor legal, si hubiera estado en el texto de la regulación el panorama hubiera sido muy distinto; pero también menciona que si un juez decidiera tomarse en serio lo que dice el preámbulo podría ser desastroso para los pacientes. Según Wolfe, lo que ha hecho la FDA es totalmente inadecuado y refleja hasta dónde está dispuesta a llegar para defender los intereses de la industria.

El grupo de la industria farmacéutica responsable de los asuntos comerciales votará sobre un plan que exigirá que en Europa los biosimilares lleven nombres comunes diferentes a los nombres de marca de los productos biológicos que copien. Esta propuesta imposibilitaría que los productos de marca sean substituidos por biosimilares. Los nombres genéricos están armonizados entre EE.UU. y la Unión Europea, es decir que si los europeos adoptan esta política, es muy probable que los reguladores estadounidenses también la adopten – si es que el Congreso aprueba los biogenéricos en EE.UU.

Fuentes de la industria dicen que la Asociación de la industria farmacéutica estadounidense (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) está registrada para votar la propuesta de su homologa europea, European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA), y de European Biopharmaceutical Enterprises (EBE). PhRMA no quiso comentar sobre la situación, pero un representante de PhRMA, en un artículo publicado en FDA Week el 25 de abril, había dicho que apoyaba la idea de que los biosimilares tuvieran nombres diferentes pero en ese momento no había ninguna propuesta en discusión. La organización de la industria de biotecnología tampoco quiso opinar.

La industria vende el plan como una de las pocas medidas que se pueden utilizar para asegurar la seguridad de los biosimilares. Fuentes de la industria dicen que los biosimilares no son idénticos a los productos de marca y dicen que EFPIA quiere asegurarse de que los efectos adversos que puedan producir los biosimilares no se atribuyen a los productos de marca.

Los que se oponen a esta medida dicen que es una estrategia para evitar la sustitución por genéricos y que no tiene nada que ver con la seguridad de los medicamentos. Argumentan que las políticas para nombrar a los productos no deben utilizarse para ignorar a la FDA. La FDA es la autoridad estadounidense que determina si los productos farmacéuticos pueden sustituirse.

Bajo esta propuesta, el panel de la OMS que asigna las denominaciones comunes internacionales (DCIs) otorgará diferentes nombres a los productos de biotecnología que elaboren los diferentes productores.

Un documento en el que se describe la propuesta dice: “este sería el nombre legal de un producto en la Unión Europea, así las recetas, los archivos de las farmacias y otros documentos importantes para la farmacovigilancia tendrían información sobre el productor del medicamento que cada paciente recibe.”

La propuesta no aseguraría la seguridad de los biosimilares, dice el documento. Por ejemplo dice que después de la comercialización se deberían hacer pruebas para detectar anticuerpos, y que para los anticuerpos deberían requerirse registros o incluso estudios especiales.

El documento también dice que EFPIA está considerando otra forma de nombrar estos productos que requiere que tanto los productos innovadores como los biosimilares lleven nombres de marca. Pero, para que esto se cumpla, los europeos tendrían que cambiar la legislación, y esto también exigiría que se cambiaran las formas de prescripción en los estados miembros, pues muchos médicos utilizan el DCI.

Según el documento una opción sería seguir utilizando el mismo sistema para reportar problemas de seguridad después de la comercialización, aunque se hicieran algunos cambios, pero la farmacovigilancia puede no distinguir entre los productos biológicos innovadores y los biosimilares. Otra opción sería clasificar a los biosimilares como insustituibles o sujetos a restricciones para su sustitución. Sin embargo, este acercamiento requeriría que los estados miembros cambiasen sus políticas y la práctica médica. En muchos países se obliga a los médicos a que receten con el DCI. Aún si se prohibiera la sustitución seria difícil asociar los efectos raros de varios biosimilares si utilizan el mismo nombre común.

Una carta reciente de GlaxoSmithKline informa que los adultos tratados con paroxetina tienen un riesgo seis veces superior de tener comportamientos suicidas. El contenido de esta carta contrasta con lo que dice el informe del grupo de expertos en suicidio y antidepresivos que la agencia reguladora británica publicó en diciembre de 2004. Muchos esperan que la industria sea lenta a la hora de aceptar que un medicamento tiene riesgos, pero no esperamos que nuestras agencias reguladoras sean todavía más lentas.

Un problema de regulación: En febrero de 1990 un artículo mencionaba el riesgo de que la fluoxetina pudiera inducir a actos suicidas en el paciente deprimido. Una serie de metanálisis de ensayos clínicos con antidepresivos, publicados y no publicados, no demostró que el tratamiento con antidepresivos redujera la incidencia de comportamientos suicidas.

Healy recientemente participó en la elaboración de un metanálisis acumulativo de todos los ensayos que se han publicado y, comparando con el grupo placebo, se documentó un exceso de intentos de suicidio entre los pacientes tratados con inhibidores de la reabsorción de la serotonina (ISRS).

Los ensayos en niños que se han estado haciendo desde medianos de los 1990s indicaron que la razón de riesgo de actos suicidas (ningún suicido se consumó) entre los niños tratados con antidepresivos era superior al de los niños tratados con placebo (2,29 con IC 95%: 1,5-3,19; p=0,00005). Estos resultados son los que llevaron a que se añadiera esta advertencia al uso de antidepresivos en pediatría. Los ensayos clínicos presentados a las agencias reguladoras para conseguir el permiso de comercialización de los antidepresivos nuevos muestran fracciones de riesgo de acto suicida parecidas 2,17 (1,39-3,39, p=0,0004) y de suicidio de 4,61 (1,13-18,74; p=0,0187). Sin embargo, hasta mayo de 2006 no se había lanzado ninguna advertencia para la utilización de estos medicamentos en adultos.

Manipulación de datos: Aunque los datos presentados a la FDA desde 1987 señalan que hay un aumento de comportamientos suicidas entre los pacientes tratados con antidepresivos comparados con los tratados con placebo, estos datos siguen ocultándose.

Al presentar la información de los ensayos clínicos, algunas compañías farmacéuticas recodificaron la información para que los resultados favorecieran a sus productos. Los revisores de la FDA identificaron los casos pero no le dieron publicidad a estos hechos, lo que quizás hubiera servido para que no se repitieran los hechos.

Interpretación de los datos: El hecho de que la FDA y la Agencia reguladora británica (MHRA) tuvieran acceso a este tipo de información desde principios de 1990 sugiere que el acercamiento de las agencias a los datos de seguridad y eficacia es asimétrico. Desde el punto de vista de la eficacia, los ensayos clínicos se consideran sistemas de prueba, y cualquier resultado positivo tiene mayor peso que lo que podría ser una mayoría de datos negativos. En el caso de la sertralina, aunque solo uno de los cinco ensayos clínicos iniciales y cinco de los primeros 16 arrojaron datos positivos, la FDA y la MHRA optaron por basarse en los datos que demostraban algún posible beneficio en un pequeño porcentaje de los ensayos clínicos.

Con la evidencia acumulada hasta el 2004, las agencias reguladoras deberían haber añadido advertencias alertando de la posibilidad de cometer actos suicidas al consumir ISRS.

Períodos de riesgo: Según Healy, la forma como los estudios documentan los periodos de riesgo también oculta parte de la información.

¿Efectos de confusión?: Un análisis reciente de los ensayos clínicos controlados en los que se compara el uso de antidepresivos en población adulta con placebo, realizado por la FDA demuestra que el riesgo de suicidio se dobla en los pacientes tratados con antidepresivo (1,98, IC de 95%:1,81-2,18); pero la FDA dice que si se controla por factores sociodemográficos y por tipo de paciente (hospitalizados vs ambulatorios) el riesgo desaparece. Sin embargo, según Healy, como los ensayos que se incluyeron en este estudio eran aleatorizados, estos efectos no deberían afectar los resultados, y las agencias reguladoras hubieran identificado antes que los ensayos clínicos estaban sesgados. El otro problema es que la FDA no permite que otros investigadores accedan a los datos y repitan sus análisis.

Conclusiones: Hay dos factores que pueden explicar las dificultades de la FDA y la MHRA para interpretar la información estadística. El primero es que las agencias reguladoras tenían comparativamente pocos conocimientos de métodos estadísticos cuando surgió la controversia. En segundo lugar están más acostumbradas a evaluar cada medicamento por separado que a evaluar grupos terapéuticos. La utilización de mejores métodos estadísticos no debería alargar el proceso de aprobación de medicamentos y mejoraría mucho la utilidad de los resultados para la salud pública.

Las agencias reguladoras tienen problemas para identificar la relación riesgo-beneficio de los medicamentos. Por ejemplo, los ISRS son efectivos para tratar los trastornos obsesivos-compulsivos en pediatría. Algunos ISRS tienen permiso de comercialización para esta indicación en EE.UU. y en Inglaterra, pero la MHRA ha preferido contraindicar el uso de inhibidores en niños a advertir sobre sus riesgos. Prohibir el uso de ISRS en la población adulta tampoco sería adecuado, pero tampoco lo es el dejar de advertir sobre los riesgos o no solicitar que se hagan estudios estadísticamente válidos.

Los biogenéricos, también conocidos como biosimilares o derivados de proteínas, van a estar en el centro de la próxima gran batalla entre la industria de los medicamentos de marca y la industria de genéricos. Las terapias con productos biológicos como la epoetina están generando mucho dinero para las multinacionales farmacéuticas.

La falta de mecanismos reguladores ocasionó que se rechazase la aprobación de la hormona del crecimiento de Sandoz, Omnitrope, tanto en EE.UU. como en la Unión Europea, pero las agencias reguladoras, en especial las europeas, están avanzando rápidamente para permitir la aprobación de la primera generación de biogenéricos.

Los biogenéricos podrían aparecer en el mercado europeo en este año [N.E.: ya hay un biogenérico aprobado en Europa, ver “Unión Europea: Primera aprobación de un producto biosimilar” en la Sección Regulación y Política del Boletín Fármacos 2006;9(3)] y en el 2009 en EE.UU., lo que amenaza a los productos biológicos de marca -que en este momento representan US$20.000 millones en ventas a nivel mundial. Sin embargo, la naturaleza de los productos biológicos prácticamente anula la posibilidad de que haya copias genéricas exactas, y esto añade un elemento de complejidad y de gasto en todos los niveles de desarrollo y de comercialización de biogenéricos. Hay otra serie de factores que contribuyen a que el tema de los biogenéricos esté de moda en este momento: a medida que las patentes para algunos de los tratamientos a base de proteínas recombinantes van caducando, la capacidad de las compañías de genéricos ha avanzado lo suficiente para poder crear sus propias versiones de estos productos que están fuera de patente. Simultáneamente, el elevado gasto en salud entre la población adulta mayor se está convirtiendo en una prioridad cada vez más urgente, tanto para los gobiernos como para los consumidores.

Un gran atractivo
El alto costo de la biotecnología hace que los medicamentos biotecnológicos estén entre los que hay que manejar para disminuir costos. Las ventas de biológicos de las 56 compañías farmacéuticas y de biotecnología más importantes a nivel mundial alcanzaron un valor de US$56.200 millones en el 2004, lo que representa un aumento de un 18,3% respecto a 2003. Solo en EE.UU. las ventas de biológicos alcanzaron los US$30.800 millones en el 2004. De este mercado global, US$20.200 millones se generaron con las ventas de seis productos para los cuales pronto habrá biogenéricos: insulina, factor humano de crecimiento, epoetina, factores estimulantes de colonias (CSFc por sus siglas en inglés –colony stimulating factors), interferón alfa e interferón beta. El valor combinado del mercado convierte a estas sustancias en un objetivo muy tentador; y la presión de las compañías de genéricos y de los gobiernos han forzado el desarrollo de mecanismos para que las agencias reguladoras puedan aprobar su comercialización.

Avances en la regulación
En la Unión Europea, la Comisión Europea tomó el liderazgo en el desarrollo del marco legal para las “terapias similares de origen biológico” o biosimilares en el 2003. La EMEA ha sido capaz de avanzar y ha publicado varios borradores de guías, incluyendo los requisitos de datos clínicos y no-clínicos para cuatro tipos de productos: insulina, factor humando de crecimiento, epoetina y CSFs. Las guías finales y la aprobación de los primeros productos podrían darse en el 2006.

EE.UU. está bastante más atrasado que la Unión Europea, tiene una oposición mucho más influyente que consigue que se atrasen las reformas en la regulación. El Congreso de los EE.UU. todavía tiene que generar legislación para los derivados de las proteínas, pero esto podría cambiar pronto. La FDA no ha querido utilizar un método controversial, el 505 (b) (2), para aprobar las versiones “genéricas” de la insulina o de la hormona del crecimiento, y ahora parece estar esperando recibir las orientaciones de los legisladores.

Se espera que el camino hacia la legislación de los biogenéricos en los EE.UU. sea largo y tortuoso, y que la primera aprobación no se produzca hasta posiblemente el 2009.

Los biogenéricos ¿pueden ser equivalentes?
La discusión entre las multinacionales farmacéuticas que dependen de las patentes y las compañías de genéricos se ha centrado alrededor de la cuestión de la equivalencia: si no se puede caracterizar completamente la proteína ¿puede considerarse totalmente equivalente al producto original y puede aprobarse sin que se hagan ensayos clínicos?

En Europa se ha aceptado una posición intermedia, que es la presentación de un paquete completo de información pre-clínica y de ensayos clínicos con muestras pequeñas (unas 300 personas para el caso de la epoetina). Sin embargo, en EE.UU. los cabilderos que trabajan para la industria que depende de las patentes están haciendo campaña para que se adopten medidas más estrictas de seguridad, y para apoyar sus recomendaciones se refieren a la aplasia de hematíes que sufrieron las personas que tomaron Eprex (epoetina), de Johnson & Johnson, después de que se hiciera un cambio pequeño en el proceso de producción.

Productos diferentes, necesidades distintas
La preocupación por la seguridad de la epoetina solo es un ejemplo de los diferentes factores que pueden afectar a las versiones genéricas de cada producto individualmente. La fabricación a partir de cultivos de células de mamíferos (como es el caso de la epoetina) tiene otro problema adicional porque hay que utilizar una serie de patrones diferentes de glicosilación.

Entre los otros factores que son específicos para cada producto se incluyen los niveles de competencia, el tamaño del mercado, la dificultad del proceso de comercialización, las consideraciones relativas a las patentes y los requisitos de sistemas de administración avanzados, y la forma de administrar el producto.

Es por estas razones que las compañías de biogenéricos tendrán interés en producir epoetinas, el interferon alfa y la hormona del crecimiento, pero las insulinas se verán mínimamente afectadas. Las ventas de los seis biogenéricos se espera que alcancen los US$2.200 millones para el 2010 en EE.UU. y en los cinco mercados europeos más grandes.

Un factor extremadamente importante es la aparición de la segunda generación de productos de marca como el Aranesp (darbepoetina alfa), los productos pegilados: Pegasis y PegIntron (peginterferon alfa) y Neulasta (pegfilgastrim), y los análogos de la insulina. Esto hará que disminuya rápidamente la demanda de biogenéricos de primera generación, pero a la larga se convertirán también en el objetivo de los productores de genéricos.

Grandes barreras para penetrar el mercado
Las barreras para penetrar el mercado de los biogenéricos con mucho mayores que para cualquier genérico de molécula pequeña. Las compañías tienen que enfrentarse con los siguientes retos: unos costos de desarrollo mucho más elevados (por el requisito de tener que hacer ensayos clínicos); más tiempo para desarrollar los productos; los requisitos de calidad, y procesos exigentes e inciertos de aprobación y de patentes.

Esto forzará a que las compañías vayan más allá de lo que han sido las fortalezas de las compañías de genéricos. Necesitarán tener habilidades en biotecnología, producción, ensayos clínicos, regulación y en como cumplir con los requisitos de regulación, farmacovigilancia, comercialización, publicidad y pruebas. Con todo esto, las compañías de genéricos van a tener que crear un nuevo modelo de negocio para la producción de los biogenéricos: en muchos aspectos más parecido al de las compañías de productos de biotecnología de marca.

La inversión necesaria para hacer ensayos clínicos con biogenéricos será considerable. Las dificultades financieras que ha tenido GeneMedix -una de las compañías que se consideraban pioneras entre las de biogenéricos- ilustran la importancia de tener suficientes recursos económicos y experiencia en regulación.

Por estas razones, solo un puñado de las compañías de biogenéricos se espera que tengan la capacidad para influir en el mercado. Los cinco productores importantes serán Sandoz de Novartis, Teva, BioPartners, ratiopharm (a través de su subsidiaria BioGenerix) y Stada (a través de Bioceuticals).

Las compañías de productos de marca no se quedarán quietas
A pesar del interés en lo que serán compañías de biogenéricos, existe la seguridad de que los productores de marcas harán todo lo posible para proteger sus firmas. A parte de oponerse a los biogenéricos utilizando el sistema legal, las estrategias de gestión incluirán la obtención de más protección de patentes, pasar pacientes a la segunda generación de productos, y utilizar diferentes tecnologías para administrar los medicamentos.