Las tabletas de kaletra tienen la ventaja de que pueden almacenarse a temperatura ambiente pero las posibles interacciones no están bien documentadas.

El tratamiento de primera línea con inhibidores de la proteasa del VIH es una combinación a dosis fijas de lopinavir y ritonavir (Kaletra, Abbott) [1,2]. Kaletra se comercializó primero en cápsulas blandas y como jarabe. La dosis recomendada en el resumen europeo del producto es de 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir (3 cápsulas o 5 ml de solución oral) dos veces al día [3,4].

Ahora se ha comercializado en tabletas de mayor dosis para reemplazar a las cápsulas; la dosis recomendada son dos tabletas dos veces al día [5].

Se debe seguir evaluando. El Comité de productos medicinales para seres humanos (CHMP) de la EMEA resaltó que la solicitud de comercialización de las tabletas de Kaletra solo incluye información farmacocinética, principalmente pruebas con una sola dosis en voluntarios sanos [6]. La biodisponibilidad relativa de las tabletas de lopinavir+ritonavir en los voluntarios sanos es un 20% superior a la de las cápsulas blandas, lo que al utilizarlas normalmente en teoría aumentaría el riesgo de sobredosis [6].

El riesgo de interacciones al utilizar lopinavir + ritonavir es elevado, especialmente cuando se utilizan otros antirretrovirales [5]. El CHMP consideró que se debían seguir estudiando las interacciones, y que se necesitaba más información sobre la dosis óptima de Kaletra cuando se utiliza en combinación con efavirenz [a] [6].

En la práctica. Las tabletas de Kaletra pueden tener alguna ventaja sobre las cápsulas [b]: el tratamiento es con cuatro tabletas en lugar de las seis cápsulas. Las tabletas pueden tomarse en cualquier momento en relación con las comidas, y pueden guardarse a temperatura ambiente. En cambio, la Kaletra en cápsulas blandas y en jarabe tiene que guardarse en el refrigerador antes de abrirse (a temperatura entre 2 y 8 grados centígrados) y después pueden mantenerse a temperatura ambiente (hasta 25 grados centígrados) por un periodo máximo de seis semanas [3-5].

Mientras esté disponible la formulación en cápsulas y tabletas hay que tener cuidado para prevenir errores de dispensación y uso. Las cápsulas debían haberse retirado del mercado en agosto de 2007 [c].

Notas:
a. El folleto sobre las especificaciones de Kaletra en tabletas no recomienda modificar la dosis cuando se combina con efiravenz o nevirapine; por el contrario, la especificación del producto de Kaletra en cápsulas recomienda aumentar la dosis a cuatro cápsulas dos veces al día cuando se combina con efavirenz. El CHPM ha solicitado más estudios de interacción [ref 5, 6].
b. El Comité francés de transparencia no tuvo en cuenta la comodidad de la administración cuando concluyó que las tabletas de Kaletra no ofrecían ventajas terapéuticas al compararlas con las cápsulas blandas.
c. Una forma de evitar este tipo de errores es especificar la dosis de lopinavir y ritonavir en miligramos cuando se escriban las recetas. Abbot ha distribuido una circular para los profesionales de la salud y también una guía para los pacientes.

Las tabletas de Kaletra se comercializaron primero en EE.UU. [1]. Médicos sin Fronteras ejerció presión para que las tabletas estuvieran rápidamente disponibles, a un precio aceptable, en países del tercer mundo porque no necesitan guardarse en el refrigerador [2]. Abbott finalmente accedió a proveer tabletas de liponavir + ritonavir a €500 por años de tratamiento (comparado con los €6.000 que cuesta en Francia, por ejemplo), pero solo para algunos de los países más pobres (Malawi, Cameroon, etc.) [3].

En julio 2006, Abbott solicitó que CHMP diera su opinión sobre las tabletas de Aluvia, que son idénticas a las tabletas de Kaletra (excepto por el color: rojas para Aluvia, amarillas para Kaletra) y que van destinadas a venderse en países fuera de la Unión Europea [4,5].

Este proceso está reglamentado en EC 726/2004 (artículo 58): se puede solicitar una opinión de CHMP en el marco de un acuerdo de cooperación con la OMS para garantizar la calidad de los medicamentos que se exportan desde Europa. El CHMP emitió una opinión positiva sobre la venta de Aluvia fuera de la Unión Europea [5,6].

Probablemente Abbott quiere comercializar Aluvia en países del tercer mundo a precios rebajados, para evitar que el medicamento se exporte de nuevo a los países desarrollados y compita con Kaletra.

Los resultados favorables a corto plazo deben confirmarse con datos de supervivencia a largo plazo; también tienen que sospesarse contra el riesgo de efectos adversos severos (infecciones y problemas cardiacos y gastrointestinales).

El linfoma folicular es la forma más frecuente de linfoma no hodgkiniano [1]. Es un linfoma de crecimiento lento por lo que se describe como no agresivo. Sin tratamiento, el promedio de supervivencia es de entre ocho y diez años. En pacientes en estadio avanzado, el tratamiento inicial con rituximab (Mabthera, Roche en la Unión Europea) y la quimioterapira CHOP (ciclofosfamina + doxorubicina + vincristina + prednisona) o la mini CHOP (con dosis reducidas de doxorubicina) aumenta el periodo libre de recurrencias pero se desconoce si aumenta la supervivencia [2].

Poco seguimiento para evaluar el impacto en la supervivencia. La evidencia de la efectividad de la terapia de mantenimiento con rituximab se basa en un ensayo clínico, no ciego, con 465 pacientes en recidiva o linfoma refractario después de uno o dos ciclos de tratamiento sin rituximab [a] [3,4].

Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento con CHOP o con CHOP y rituximab durante seis ciclos de tratamiento en intervalos de tres semanas. Los que respondieron al tratamiento (dos terceras partes de los pacientes en los dos grupos) se volvieron a distribuir aleatoriamente, a un grupo se le dio seguimiento sin tratamiento y el otro grupo recibió infusiones de rituximab cada tres meses.

A los dos años de la segunda fase del estudio, el promedio de meses sin que empeorase la enfermedad fue de 42,2 meses para el grupo tratado con rituximab versus 14,3 meses para el grupo sin tratamiento (p<0.0001) [3]. Esta diferencia en la supervivencia no estaba relacionada con el tratamiento inicial con quimioterapia que habían recibido (por ejemplo CHOP solo o CHOP + rituximab) [3]. Sin embargo, no todos los pacientes que empeoraron presentaron síntomas.

El porcentaje de supervivencia a los tres años de haber iniciado la segunda fase del estudio fue de 85,1% para el grupo tratado con rituximab versus 77,1% en el grupo que no recibió tratamiento (p=0,011) (4). Sin embargo, ningún grupo alcanzó el promedio de supervivencia, y hubo muy pocas muertes (4 con rituximab, 3 sin tratamiento) [3].

Riesgos severos. Además de las reacciones que pueden ocurrir durante la infusión, el 37% de los pacientes tratados con rituximab sufrieron reacciones adversas comparado con el 23% de los pacientes que no recibieron tratamiento, incluyendo infecciones (9% versus 2,4%) y problemas cardíacos (3% versus <1%) (3,4). Algunos pacientes experimentaron oclusión intestinal y perforación gastrointestinal, y algunos de ellos murieron.

Otro de los riesgos es la reactivación o empeoramiento de las infecciones virales. Se ha informado de casos de hepatitis fulminante, y también ha habido dos muertes por leucoencefalitis multifocal asociada el virus JC, un poliomavirus que esta presente en estado latente en el 80% de la población adulta [2,5].

En la práctica. El Comité francés que estudia el valor terapéutico de los medicamentos nuevos concluyó que la terapia de mantenimiento con rituximab tiene más ventajas que las otras terapias de mantenimiento de linfoma [6].

Sin embargo estos linfomas evolucionan lentamente, y los resultados a corto plazo que tenemos disponibles, si bien son esperanzadores, son insuficientes para juzgar el impacto de rituximab en la supervivencia. Además, la terapia de mantenimiento con rituximab expone a los pacientes a reacciones adversas severas, incluyendo infecciones y problemas cardiacos y gastrointestinales. Hasta que haya mas evidencia sobre sus beneficios, rituximab solo debería utilizarse en caso de linfoma folicular.

Notas:
a. Los resultados del ensayo PRIMA sobre la terapia de mantenimiento con rituximab después de la quimioterapia de primera línea estarán disponibles en 2009 [ref 3].