Acciones reguladoras en materia de seguridad de los medicamentos en la Unión Europea
Mariano Madurga
División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia – Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

La evidencia observacional para determinar la seguridad del medicamento no puede sustituir la evidencia de los ensayos clínicos aleatorios y controlados
Resumido y traducido por Boletín Fármacos de: Freemantle N, Irs A, Editorial. Observational evidence for determining drug safety is no substitute for evidence from randomised controlled trials, BMJ 2008;336:627-628.

Medicamentos de venta sin receta: Hay que ser precavidos
Traducido por Boletín Fármacos de: Ferner RE, Beard K, Over the counter medicines: proceed with caution, BMJ 2008;336:694-696.

Heparina contaminada vuelve a demostrar deficiencias en las agencias reguladoras. EE.UU., Europa y China
Martín Cañás, Jimena Orchuela y Virginia Sampietro para Boletín Fármacos

__________________________________________________________________________________

Mariano Madurga
División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia – Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

La Unión Europea tiene armonizada la regulación del registro de medicamentos desde 1965, más de 40 años compartiendo responsabilidades. En la actualidad existe una hoja de ruta en materia de regulación de medicamentos basada principalmente en reforzar la seguridad de los medicamentos en la fase de evaluación y registro, y en el periodo posterior a la autorización (post-autorización) potenciando la transparencia de las acciones y de los datos, para facilitar información a los profesionales de la salud y a los pacientes y ciudadanos en general.

Desde agosto de 2001, cuando el laboratorio Bayer retiró del mercado mundial el hipocolesterolemiante cerivastatina (Lipobay®), las autoridades reguladoras de USA (FDA), y de la Unión Europea (Comisión Europea y la EMEA), tomaron algunas iniciativas reguladoras. Los casos de reacciones adversas (RA) musculares asociadas a esta estatina, como necrosis muscular y rabdomiólisis, que se notificaron en todo el mundo sensibilizaron de tal manera a las autoridades sanitarias reguladoras de medicamentos, que algunas de ellas iniciaron un camino de reformas. Así, en la Unión Europea (UE) se iniciaron cambios de la normativa de 2001, que finalizaron con la publicación el 30 de abril de 2004 del nuevo marco regulador europeo de los medicamentos de uso humano, tanto para los medicamentos de registro centralizado como descentralizado, nacional y de reconocimiento mutuo.

En septiembre de 2004 otro problema sensibilizó más a las autoridades reguladoras: el rofecoxib (Vioxx®) y los casos de RA cardiovasculares, supusieron una llamada de atención para reforzar las acciones en marcha.

Con la entrada en vigor en la Unión Europea de las nuevas normativas a finales de 2005, se incorporaron nuevos elementos en materia de farmacovigilancia:

1. Implementación de herramientas legales que permitan monitorizar la seguridad de los medicamentos y la toma de acciones reguladoras, con un énfasis particular en la implementación sistemática de los Planes de Gestión de Riesgos (Risk Management Plan), como una exigencia para incluir en el dossier de solicitud de autorización de nuevas solicitudes de registro. Se solicita a los laboratorios que se planifiquen acciones, como estudios epidemiológicos, registros de pacientes, estudios de interacciones, etc. enfocadas a la minimización de las reacciones adversas conocidas y al conocimiento de los puntos dudosos de los que no hay suficiente información a partir de los ensayos clínicos. Así se recoge en el Volumen 9 A de Reglas para los Medicamentos en la Unión Europea- Directrices sobre Farmacovigilancia para Medicamentos de Uso Humano [1] que reúne todas las directrices, guías y procedimientos europeos sobre farmacovigilancia.

2. Refuerzo de los sistemas de notificación espontánea a través de la implementación de la notificación electrónica de las RA a la base de datos EudraVigilance [2] (EV) y entre agencias y laboratorios titulares. El sistema EV presenta actualmente dos módulos: uno EV-PM que reúne las RA “graves” procedentes de los sistemas nacionales de notificación espontánea de sospechas de RA (como el español, SEFV), y otro módulo que reúne las sospechas de RA “graves y a la vez inesperadas” (en inglés SUSARs) procedentes de los ensayos clínicos, denominado EV-CTM. En la actualidad, la EMEA está poniendo al servicio de las Agencias nacionales de los 27 Estados miembros el sistema informático denominado EudraVigilance Datawarehouse and Analysis System (EVDAS), incorporando a esta base de datos herramientas de detección de nuevas señales basadas en métodos de desproporcionalidad (el denominado PRR, Proportional Reporting Ratio). La implementación del EVDAS permitirá a las Agencias nacionales identificar nuevas señales de RA.

Desde 2005 se han establecido planes de acciones concertados entre la EMEA y las agencias reguladoras; acuerdos tomados en las distintas reuniones periódicas de Heads of Medicines Agencies (HMA) [3]. Debido a la coexistencia de las 27 agencias nacionales junto con la EMEA, como órgano técnico de coordinación de las anteriores, se refuerza así la actividad reguladora y de control de los medicamentos en la UE, sin merma de la soberanía que cada Estado miembro mantiene. Así, en la reunión de Jefes de Agencias de Medicamentos del 25 de noviembre de 2005 se acordó alcanzar la implementación del llamado European Risk Management Strategy (ERMS). Cada agencia reguladora sigue siendo depositaria de las autorizaciones otorgadas a cada laboratorio desde el momento de su decisión en años anteriores, pero con procedimientos armonizados, para que no existan diferencias como las que supusieron la retirada del triazolam (Halción®) en el Reino Unido, mientras permanece en países europeos como Francia y España.

Del plan de acciones del periodo de 2005 a 2007, se ha decidido hacer una extensión para el bienio 2008-2009. Desde el pasado 4 de diciembre de 2007 se ha acordado un Programa de Trabajo [4] para estos dos años. Desde mediados de 2007 a mediados de 2009 se propone una serie de iniciativas orientadas hacia:

  I. Incorporar conceptos de la mejor evidencia (pruebas).

 II. Aplicar conductas más proactivas en farmacovigilancia.

III. Alcanzar el verdadero equilibrio entre el acceso rápido de los pacientes a los nuevos medicamentos y el necesario conocimiento del perfil de seguridad de los medicamentos en el momento de la autorización, junto con un programa post-autorización más reforzado.

Para alcanzar estos objetivos se han planificado las siguientes acciones para este periodo 2008-2009, en cuatro aspectos fundamentales:

1. Implementar de forma completa la legislación europea, y realizar un continuo seguimiento para diseñar modificaciones legislativas,

2. Reforzar la organización del Sistema Europeo de Farmacovigilancia de la Unión Europea,

3. Aplicar procedimientos de garantía de calidad en este Sistema de Farmacovigilancia de la UE, e

4. Incorporar aspectos de transparencia y comunicación en el modelo de trabajo en red, entre las 27 agencias nacionales y la EMEA.

Con más detalle, se establecen los siguientes grupos de iniciativas en cada uno de los aspectos fundamentales citados:

1. Implementación total de la legislación en la UE: si bien las normativas actuales entraron en vigor a finales de 2005, todavía hay trabajos en marcha en cada Estado miembro, como la incorporación en cada legislación nacional de las directivas europeas. España ha incorporado en 2007 a su legislación propia a través del Real Decreto [5] 1344/2007, la Directiva 2004/27/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, que modificaba la anterior Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos de uso humano. En particular se pretende reforzar el sistema de bases de datos EudraVigilance que facilitará las tareas de transmisión electrónica de las agencias entre sí y de estas con las compañías farmacéuticas para comunicarse los casos de RAM “graves” de forma expeditiva. Existe un plazo legal de 15 días máximo desde que se conoce el caso hasta que se trasmite: desde los laboratorios titulares de la autorización de comercialización (TAC) a las agencias nacionales, y desde los sistemas de FV y agencias nacionales a la EMEA y a los TAC de los medicamentos sospechosos de las RAM. Adicionalmente, se actualizarán los datos de contacto de las agencias para este intercambio electrónico que figuran en el Volumen 9 A1.

Por último, se deben establecer diversos niveles de acceso al sistema EVDAS según los diferentes agentes (agencias reguladoras, compañías farmacéuticas, promotores no comerciales de ensayos clínicos) para optimizar su rendimiento.

2. Para reforzar la organización del Sistema Europeo de Farmacovigilancia, consistente en 27 Estados miembros en la UE, más 3 países del Espacio Económico Europeo (EEE; Noruega, Islandia y Liechtestein) se requiere una organización adecuada como requisito para obtener un buen funcionamiento y un operativo eficiente del modelo de trabajo en red. Para ello es fundamental equilibrar la carga de trabajo y, siempre que sea posible, compartir tareas y planificar recursos, como con la revisión y evaluación de los Informes Periódicos de Seguridad (IPS; o PSUR) o de la generación de nuevas señales mediante el sistema EVDAS.

Un aspecto de interés en esta materia es el acuerdo transatlántico de abril de 2007, con la FDA, agencia de USA, para alcanzar una simplificación de los procesos reguladores, incluyendo farmacovigilancia. Así mismo, reforzar las acciones conjuntas en materia de seguridad de medicamentos, como la preparación de las acciones con la posible pandemia de gripe, probando de forma regular el plan de gestión de crisis para evaluar las vacunas y antivirales para la gripe pandémica.

Otro aspecto trascendente es el de reforzar la interacción con la Organización Mundial de la Salud (OMS) en materia de farmacovigilancia, revisando las guías actuales que figuran en el Volumen 9 A1.

Este mismo Volumen 9 A1 debe servir de referencia para controlar el buen cumplimiento de los laboratorios TAC con respecto a la legislación europea

3. Reforzar la garantía de calidad en el Sistema de Farmacovigilancia europeo: es primordial que el trabajo que lleven a cabo los reguladores se base en una cultura de mejoramiento continuo. La iniciativa llevada a cabo mediante un proceso de benchmarking (evaluación comparativa) en años previos, debe ayudar para alcanzar un nivel de calidad científica en el Sistema Regulador de la UE, en particular el Comité de Medicamentos de uso Humano (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) y del Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP) reforzando y ampliando el concepto de revisión existente por pares (todo asunto de seguridad se revisa por dos ponentes que evalúan el problema, presentan cada uno su informe, y ambos se discuten en reunión plenaria con representantes de todos los Estados miembros). Entre los expertos se cuenta con externos a las agencias reguladoras, bien de las universidades, bien de sociedades científicas. La ampliación para contar con expertos externos no solo se centra en el periodo post-autorización en el seno del PhVWP, sino incluso en la fase de evaluación pre-autorización en el seno del CHMP.

4. Mejora de la transparencia y comunicación del Sistema de FV europeo sobre asuntos relacionados con la seguridad: se debe reconocer que cada día se requieren niveles de transparencia mayores respecto al trabajo que llevan a cabo las Autoridades Reguladoras. Esto es sustancial en el caso de la seguridad de los medicamentos. A este respecto se deben resaltar los siguientes aspectos:

– Dar transparencia a los procedimientos de toma de decisiones de las partes implicadas en el Sistema europeo de FV, con descripción de las responsabilidades de cada uno de sus partes,
– Ofrecer información relativa a la FV, bien dirigida y más actualizada,
– Desarrollar una política de publicación de datos científicos para la toma de decisión, y posterior implementación,
– Mejorar la comunicación sobre problemas de seguridad mediante la puesta en marcha de una Estrategia de Comunicación del Sistema Regulador de la UE sobre problemas emergentes con los medicamentos de uso humano, en un esquema de trabajo en red, incluyendo una evaluación de su eficiencia.

5. Reforzar el seguimiento de la seguridad de los medicamentos mediante metodología científica: la evaluación permanente de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos debe llevarse a cabo mediante metodología científica que debe perdurar durante la vida de utilización del medicamento.

Si bien la notificación espontánea es el pilar básico de todos los sistemas de farmacovigilancia, debe reforzarse facilitando el acceso y la eficiencia de la base de datos EudraVigilance2, y mediante el sistema de generación de señales mediante data mining (estudios de desproporcionalidad) incorporado en el EVDAS.

Con la generación de señales se imponen como necesarios los métodos que permitan cuantificar el riesgo. Para este fin se lanza el proyecto de Red Europea de Centros de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (ENCePP, en inglés, European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance) para reforzar el seguimiento de los medicamentos al facilitar la realización de estudios de seguridad post-autorización multicéntricos. Entre los distintos centros que integran esta red, se encuentran centros españoles como la Fundación Instituto Catalán de Farmacología (Prof. JR Laporte, www.icf.uab.es), el Centro Español de Investigación Farmacoepidemiológica (Dr. LA García Rodríguez, www.ceife.es) y el Instituto de Farmacoepidemiología (Prof. A Carvajal, www.ife.uva.es).

El apoyo científico debe sustentarse con fondos. Así, la Comisión Europea, a través de la Dirección General de Investigación, colaborará con fondos para contribuir a la realización de investigaciones en el campo de la farmacovigilancia y de la seguridad de los medicamentos, en el contexto del Área de Salud del 7º Programa Marco de ayudas a la investigación en la UE, puesto en marcha en marzo de 2007.

Por último, recientemente la EMEA ha establecido [6] entre sus prioridades la del desarrollo de la regulación sobre Terapias Avanzadas, como la terapia celular, terapia tisular y terapias de ingeniería de tejidos mediante prótesis orgánicas. Nuevas terapias emergentes que exigirán un esfuerzo regulador en todos los ámbitos, incluida la farmacovigilancia, para cuyo desarrollo se establece el final del año 2008 como fecha límite. Se creará un nuevo comité en la EMEA: Comité de Terapias Avanzadas (CAT) [7].

Todo esto en un continuo movimiento que refuerce el ámbito regulador como sucede con el recién creado Comité Pediátrico (Paediatrician Committee, PDCO) junto con las actividades relativas de farmacovigilancia en pediatría y explorando nuevas iniciativas como las de farmacovigilancia de vacunas en estrecha colaboración con el European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).

La autorización de nuevos medicamentos con un procedimiento único en el que toman parte los actuales 27 estados miembros, más tres del EEE, conlleva un reparto de funciones entre los miembros de la UE. Pero las actividades de farmacovigilancia deben seguir basándose en la alianza y colaboración de los profesionales de la salud de cada entorno, sin cuya participación ningún sistema de farmacovigilancia puede mantenerse. La colaboración en todas los demás actividades no solo es necesaria, sino que es obligada en un mundo actual sin fronteras. Por lo que esta colaboración regional debe cruzar las estas barreras virtuales y ser compartida con todas las agencias, autoridades y agentes responsables de ofrecer y mantener a disposición de los pueblos, medicamentos de calidad, seguridad, eficacia y con la información necesaria para hacer un uso razonable de estos medicamentos.

Todos estos cambios en un marco de cambio constante, pues ya hay previstos cambios normativos en la Unión Europea para el año próximo 2009 entre los que se baraja la incorporación de la notificación espontánea de sospechas de RA por los pacientes.

1. Volume 9 A of “The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human use”, marzo 2007. En la web: ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-9/pdf/vol9_2007-07_upd07.pdf
2. EudraVigilance: eudravigilance.emea.europa.eu
3. Heads of Medicines Agencies: www.hma.eu
4. Implementation of the Action Plan to Further Progress the European Risk Management Strategy: Rolling Two-Year Work Programme (2008-2009). Doc. Ref.EMEA/280089/2007. En: www.emea.europa.eu/pdfs/human/phv/28008907en.pdf
5. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la <farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. En: www.agemed.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2007_1982-2008-1.pdf
6. EMEA reports strong performance in regulatory and public-health activities in 2007; the outlook for 2008 is even higher application numbers and a focus on advanced-therapy medicines. Press Release. Doc Ref. EMEA/MB/117248/2008, 10 March 2008. Disponible en la página web de la EMEA: www.emea.europa.eu/pdfs/general/manage/mbpr/11724808en.pdf
7.  Convocatoria para el Comité de Terapias Avanzadas de la EMEA: ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/advtherapies/docs/2008_01/2008-01_advther_es.pdf

( principio de página…)

(regresa a regulación_y_políticas)

Resumido y traducido por Boletín Fármacos de: Freemantle N, Irs A, Editorial. Observational evidence for determining drug safety is no substitute for evidence from randomised controlled trials, BMJ 2008;336:627-628.

Se critica a las agencias reguladoras de medicamentos por la forma como manejan la seguridad de los medicamentos. Un artículo reciente que proponía cambios importantes al sistema, criticaba a la FDA por su falta de experiencia, sus conflictos de interés con la industria y por permitir que las compañías farmacéuticas no cumplan con sus compromisos para asegurar la seguridad de los medicamentos nuevos [1]. La recomendación práctica más importante era mejorar el sistema y se resaltaba la importancia de los estudios observacionales.

El tema de la seguridad también preocupa a Europa donde se están proponiendo cambios legislativos para fortalecer los programas de farmacovigilancia [2]. La estrategia también está basada en el uso de estudios observacionales, pero la pregunta es ¿pueden los estudios observacionales por si solos mejorar las decisiones sobre seguridad de los medicamentos?

Utilizar las notificaciones de eventos adversos y los estudios observacionales para estudiar la seguridad de los medicamentos puede ser atractivo pero este tipo de estudios no pueden aportar estimados confiables del efecto del tratamiento. Por ejemplo, los datos de seguridad pueden verse alterados por el pronóstico del paciente, los tratamientos pueden aplicarse según el capricho de los clínicos, sin aleatorizar, y los clínicos podrían verse influenciados por tratar de mejorar los resultados en pacientes de alto riesgo.

Cuando se hace un ensayo clínico aleatorizado y controlado, las condiciones experimentales varían de acuerdo a la suerte y al tratamiento que se pretende otorgar, con lo que es posible sacar inferencias de los resultados. Los datos de seguridad que se obtengan a partir de estudios observacionales pueden verse afectados por el proceso de selección que utiliza el médico. Los pacientes que reciban el tratamiento en estudio pueden tener mayores factores de riesgo. Este es el caso del estudio observacional del uso de aprotinina para reducir la hemorragia y la necesidad de transfusión en la cirugía cardiaca [3,4] que sugirió que el uso de aprotinina se asociaba a un 48% de aumento del riesgo de muerte a largo plazo [4]. La utilización de métodos estadísticos multivariables puede ser útil pero estos métodos no pueden eliminar el efecto de la inclusión de pacientes con factores de riesgo que alteran el pronóstico. La identificación de los factores de riesgo y sus inter-relaciones es algo muy complejo y los modelos estadísticos solo pueden tener en cuenta estos efectos de forma muy cruda y solo parcialmente. Además un modelo estadístico puede incluir una variable dicotómica para reflejar si el paciente presenta hipertensión “Sí o No” pero no puede reflejar el nivel de hipertensión. Además, el efecto de la hipertensión puede ser distinto, según el paciente presente o no otros factores de riesgo. En cualquier caso, los análisis multivariados solo estiman el efecto de factores de riesgo conocidos a partir de las variables disponibles, y la mejor estimación con la información disponible puede no ser muy buena.

Otra de las limitantes de los estudios observacionales es que los clínicos deciden si deben o no tratar a un paciente con el medicamento que se está estudiando. Esta decisión puede tomarse de forma casi aleatoria, o puede basarse en la presencia de factores pronóstico o en un rango amplio de otros factores que son difíciles de entender a partir de la información recopilada. Si bien el juicio clínico puede predecir el resultado para el paciente, más allá del efecto que puedan tener los factores de riesgo conocidos, es un factor oculto que puede confundirse con la exposición al medicamento. Esto ocasionaría un sesgo negativo en el resultado de los análisis multivariados.

Un problema adicional que se asocia a los estudios observacionales es que pueden afectar la forma como valoramos otras medidas más válidas. ¿Se hubiera interrumpido el ensayo BART que comparaba el uso de aprotinina con agentes antifibrinolíticos como el ácido tranexámico o ácido epsilón-aminocaproico en pacientes a los que se practicaba una cirugía cardíaca, y se hubiera retirado la aprotinina si no hubiera sido por el estudio observacional que indicaba el riesgo asociado al consumo de aprotinina? [5]. Esto sucedió a pesar de que una revisión sistemática de los ensayos clínicos controlados encontró que no se había incrementado el riesgo asociado al tratamiento [6].

La información sobre el aumento del riesgo observado en el ensayo BART es en este momento limitada, pero una frase de la FDA indica que al hacer el análisis preliminar de los resultados los efectos adversos no habían alcanzado los niveles convencionales de significancia estadística [5]. Tampoco está claro si el nivel de significancia estadística que se utiliza convencionalmente se había ajustado para múltiples pruebas como debe hacerse cuando se hace un monitoreo preliminar de seguridad. Dada la ausencia de un grupo placebo, las diferencias observadas entre los grupos podrían deberse a la superioridad de los agentes que se utilizaron en el grupo control mas que al riesgo más elevado de la aprotinina, a pesar de que la suerte también podría explicarlo; al parar el ensayo se elimina la posibilidad de obtener mayor evidencia para responder esta importante pregunta.

Entonces ¿cuál debería ser la respuesta a la preocupación por la seguridad de los medicamentos? Solo los ensayos clínicos controlados pueden proporcionar información confiable sobre los efectos adversos, ya que son la única fuente de información convincente sobre la eficacia de los medicamentos. Los estudios observacionales podrían proveer algo de confianza sobre la seguridad de un medicamento, o pueden indicar tempranamente que podría haber un problema, pero por problemas de diseño no pueden proveer información confiable sobre la seguridad de un medicamento. Los reguladores pueden, y suelen, exigir ensayos clínicos controlados con muestras grandes de pacientes para que después de la comercialización de un producto se determine si presentan problemas de seguridad; lo que hay que hacer es aumentar el poder de estas agencias para asegurar que estos estudios se realicen. Por ejemplo, podrían condicionar las autorizaciones de comercialización a la provisión de información nueva procedente de ensayos clínicos que cumplan con estándares predeterminados. Si estos ensayos se diseñan adecuadamente, podrían proporcionar información no solo sobre temas de seguridad sino también sobre el balance riesgo/beneficio asociado con el uso de un medicamento en particular.

1. Fruberg CD, Levin AA, Gross PA, Shapiro RS, Strom BL. The FDA and drug safety: a proposal for sweeping change. Arch Intern Med 2006;166:1938-42.
2. European Commission. Strategy to better protect public health by strengthening and rationalising EU pharmacovigilance: public consultation on legislative proposals. 2007. ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/pharmacovigilance_acs/docs/
public-consultation_12-2007.pdf.
3. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Engl J Med 2006;354:353-65.
4. Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A, Tudor IC, Juneja R, Filipescu D, et al. Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2007;297:471-9.
5. Food and Drug Administration. Early communication about an ongoing safety review aprotinin injection (marketed as trasylol). 2007. www.fda.gov/cder/drug/early_comm/aprotinin.htm.
6. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O’Connell D, Stokes BJ, McCelland B, et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD001886.

(regresa a regulación_y_políticas)

Traducido por Boletín Fármacos de: Ferner RE, Beard K, Over the counter medicines: proceed with caution, BMJ 2008;336:694-696.

Robin Ferner y Keith Beard advierten que los riesgos de aumentar el acceso a los medicamentos sin receta podrían ser mayores que las ventajas.

En Inglaterra, un grupo de parlamentarios compuesto por miembros de diferentes partidos está evaluando si se debe prohibir la venta sin receta de analgésicos combinados con opioides débiles [1]. Los resultados de la autopsia de un señor de 41 años revelaron que había muerto tras consumir un analgésico que tenía paracetamol y dehidrocodeina [2], y la muerte de una mujer de 49 años también se atribuyó a insuficiencia renal secundaria a una adicción a un medicamento de venta sin receta que contenía ibuprofeno y codeína [3]. En este documento discutimos los factores que se tienen en cuenta para decidir si un medicamento se debe vender con o sin receta, y cómo se debe cambiar la situación.

Legislación

La legislación que regula la disponibilidad de medicamentos en el Reino Unido data de hace 40 años, y se redactó a consecuencia de las desastrosas consecuencias que había tenido la prescripción de talidomida a mujeres embarazadas, hecho que se produjo por no haber hecho bien las inspecciones de seguridad [4]. La investigación que acompañó a estos eventos ocasionó que se aprobase la Ley nº 19.685 sobre Medicinas en el Reino Unido y las directivas 65/65/EEC de la Comunidad Económica Europea [6]. En términos generales, estas leyes dividen a los medicamentos en los que requieren receta y los de venta libre (Cuadro 1). En Europa y en EE.UU. los medicamentos que reciben la autorización de comercialización generalmente estarán disponibles solo con receta. Sin embargo, en muchos países en desarrollo los medicamentos autorizados están disponibles sin receta.

El que se vendan solo con receta no garantiza que se utilicen con prudencia. Por ejemplo, en EE.UU. con frecuencia se presentan pacientes a las salas de emergencia con una infección por estafilococo dorado resistente a la meticilina [7] -probablemente una consecuencia de haber utilizado demasiados antibióticos- y la emergencia de un estreptococo resistente ha ocasionado que se restrinja el uso de la levofloxacina [8]. A pesar de eso, los medicamentos que precisan receta están sometidos a una serie de controles que se relajan cuando los medicamentos son de venta libre. Estos controles podrían limitar las oportunidades de utilizar los medicamentos indiscriminadamente pero también limitan la posibilidad de que las personas decidan sobre su propia salud, incluyendo la decisión de tomar medicamentos.

Balance daño-beneficio

Los reguladores de los medicamentos deben determinar si un medicamento estará disponible, y en caso afirmativo, si se va a requerir receta o no. La decisión sobre si se debe autorizar o no la comercialización del medicamento la toman después de evaluar si es efectivo y de buena calidad, y si lo es, si es lo suficientemente seguro en comparación con los beneficios que puede aportar. Diferentes reguladores llegan a conclusiones diferentes (Cuadro 2).

Referencias: OTC= venta libre; POM= de venta con receta

Para decidir si un medicamento se debe reclasificar para que se pueda vender sin receta, las agencias reguladoras deben sopesar los beneficios de tener mejor acceso versus los daños potenciales de su uso inadecuado y sin supervisión. Algunos países tienen un estadio intermedio, de venta solo en farmacia, donde todavía hay algo de supervisión por parte de un profesional de la salud. Una vez que un medicamento ha sido reclasificado tienen que seguir haciéndose estudios de seguridad. Al utilizarse el medicamento de forma continua pueden surgir problemas de seguridad y si eso ocurre habría que volver a imponer restricciones. En el Reino Unido, la antihistamina terfenadine se reclasificó de medicamento de venta con receta a medicamento de venta libre, pero cuando se descubrió que podía ocasionar problemas cardíacos (torsade de pointes) se tuvo que volver a reclasificar [9].

A favor de una disponibilidad más amplia

Existe la posibilidad de que los pacientes se beneficien de diversas maneras cuando los medicamentos están disponibles sin receta. Pueden llamar a cualquier farmacia en lugar de esperar a que les den una cita con el médico general. Pueden tratar sus problemas de salud que se presentan con síntomas fáciles de reconocer, como la fiebre o herpes labial. Todavía más importante, pueden fácilmente obtener tratamientos -como por ejemplo, la contracepción postcoital- que deben tomarse rápidamente para que surjan el efecto deseado [10].

Hay otros que también se benefician. Los abrumados médicos de cabecera no tienen que escribir recetas para problemas triviales. Los conocimientos de los farmacéuticos, cuyas responsabilidades últimamente se han limitado a entregar paquetes de pastillas, pueden utilizarse mejor. Además, como los pacientes pagan directamente los medicamentos que compran sin receta, los aseguradores y el gobierno central pueden reducir sus gastos.

Las compañías farmacéuticas y las farmacias también se benefician económicamente cuando se reclasifica un medicamento como de venta libre. La industria suele intentar la reclasificación en el momento en que caduca la patente [11]. La solicitud de venta libre puede tardar porque lleva tiempo recopilar la información necesaria para demostrar que el patrón de seguridad es aceptable, pero los incentivos para solicitar la reclasificación son fuertes; por ejemplo, el precio del medicamento se reduce mucho cuando caduca la patente, el mercado de productos que no requieren receta es grande, y además se puede hacer propaganda de los mismos dirigida al consumidor. En EE.UU y Nueva Zelanda, donde se permite la propaganda dirigida al consumidor de los medicamentos que precisan receta, la evidencia señala que ha tenido mucha influencia [12]. Los permisos de venta de libre de medicamentos pueden aumentar el precio de las acciones de las compañías farmacéuticas [13].

Preocupaciones si hay mayor disponibilidad

El uso inadecuado de medicamentos no resulta atractivo desde el punto de vista clínico porque expone al que los consumen a daños sin beneficios y además puede presentar otro tipo de desventajas. La agencia reguladora de medicamentos y productos de salud del Reino Unido autorizó el uso de simvastatina en dosis bajas sin prescripción, a pesar del miedo a que se malutilizaran las estatinas [14]. El aumento de la resistencia microbiana nos recuerda lo peligroso que puede ser para la salud pública global el que se prescriba más de la cuenta [15].

Hay otras preocupaciones alrededor de los medicamentos de venta libre. El paciente que se autodiagnostica mal y utiliza el medicamento de venta libre inapropiadamente puede tardar en acudir al médico y cuando lo hace puede tener un problema potencialmente serio pero tratable. Los prescriptores no tienen la misma oportunidad de insistir en la forma segura de tomar el medicamento que cuando se trata de medicamentos de venta con receta. También es cierto que los farmacéuticos pueden hacer recomendaciones para minimizar el riesgo de malutilizar los medicamentos de venta libre, pero el grado de supervisión que ofrecen los farmacéuticos comunitarios, que están muy ocupados, en el Reino Unido es superficial. Tal como dice la agencia reguladora del Reino Unido: “Usted verá a la asistenta de ventas mostrar el medicamento al farmacéutico cuando usted lo compre” [16]. Se pueden manifestar efectos adversos raros pero importantes, y pueden no adjudicarse correctamente al medicamento, hasta que muchos pacientes lo hayan consumido. La asociación entre la aspirina, que se comercializó en 1899, con el síndrome de Reye no fue sugerida hasta los 80 años de estarse utilizando [17]. Siempre hay incerteza residual sobre la seguridad de los medicamentos.

Hay varias estrategias que podrían mejorar la seguridad de los medicamentos de venta libre. Si el margen de seguridad es estrecho, si el autodiagnóstico no es muy confiable, o si hay preguntas de seguridad que no se han podido responder, los reguladores pueden reducir el daño potencial especificando la concentración, la dosis o el tamaño del paquete que los farmacéuticos pueden dispensar sin que el paciente presente una receta [18]. Por ejemplo, el omeprazol puede venderse sin receta en tabletas de 10mg y si la dosis máxima diaria no supera los 20mg [19]; y en la farmacia se pueden comprar paquetes más grandes de paracetamol/acetaminofen que en el supermercado [20,21]. A pesar de eso, es poco probable que la imposición de dosis más bajas para los medicamentos sin receta asegure beneficios: los medicamentos como el omeprazol o la simvastatina son probablemente menos efectivos en dosis bajas que en las dosis más elevadas que se suelen prescribir.

También hay desventajas cuando analgésicos relativamente seguros y efectivos como el paracetamol y el ibuprofeno se combinan con dosis bajas de opiáceos, que tienen una elevada probabilidad de añadir muy poco beneficio terapéutico pero pueden aumentar la probabilidad de abuso, adicción y efectos adversos. Co-proxamol, una combinación de paracetamol con el opioide dextropropoxifeno fue retirado del mercado del Reino Unido porque no había evidencia de que aumentase la eficacia del analgésico y sí era evidente que habían aumentado los daños [22].

La regulación puede facilitar el acceso a los medicamentos y a la vez prevenir alguno de estos problemas. El gobierno tenía la confianza de que la legislación del 2002 aumentaría el número de medicamentos de venta libre [23] pero se ha avanzado poco, quizás por precaución (Ver Figura 1).

Nota: Los datos para 2006 están incompletos

Los intentos de restringir el acceso a los medicamentos tienen que enfrentar un problema todavía mayor. Las compras por Internet permiten la obtención de medicamentos sin que participe ni el médico ni el farmacéutico en la decisión. La Royal Pharmaceutical Society of Great Britain estima que dos millones de británicos obtienen los medicamentos por Internet [24].

Tanto la sobreutilización como la subutilización de medicamentos pueden acarrear serios problemas. Los beneficios del autotratamiento probablemente solo se aplican a un número limitado de medicamentos. Hay poca evidencia de que en el Reino Unido la reclasificación de medicamentos de receta a medicamentos de venta libre haya aumentado el daño atribuible a la sobreutilización. Si bien podemos estar seguros de que la regulación ha permitido evitar desastres importantes como el de la talidomida, el panorama global es menos claro. Una gran parte del mundo regula poco o no tiene un sistema efectivo de regulación de los medicamentos una vez se ha autorizado su comercialización, y el Internet permite que los medicamentos -y sus versiones falsificadas- estén disponibles en todo el mundo. La Royal Pharmaceutical Society propone que las farmacias que vendan por Internet y que sean legítimas lleven un sello de aprobación, pero hay mucha gente que parece estar dispuesta a tomar el riesgo de consumir medicamentos falsos, con frecuencia para la disfunción eréctil o la obesidad, más que confiar en los consejos del prescriptor y acudir con la receta a un farmacéutico calificado [24]. La iniciativa de la sociedad es poco probable que cierre los espacios que proporciona el Internet, y nos estamos enfrentando a un futuro poco deseable que hará que la regulación sea inefectiva en todas partes del mundo.

La seguridad de los medicamentos de venta libre tiene que revisarse continuamente, si bien es difícil de hacer. Como es probable que los profesionales de la salud no estén involucrados, tendremos que confiar en que sean los pacientes los que informen sobre los efectos adversos. La tarjeta amarilla simplificada de la agencia reguladora del Reino Unido que se utiliza para solicitar a los pacientes que informen sobre las reacciones adversas podría ser útil [25]. Cuando se cuestiona la seguridad, los reguladores deben investigar. Como la eficacia es muy importante, los reguladores deberían solicitar información sobre la eficacia de las dosis de venta libre si estas son inferiores a las dosis que suelen prescribirse. Dadas todas estas preocupaciones, seria inteligente no precipitarse en la reclasificación de medicamentos. Comunidades enteras podrían verse perjudicadas en un futuro si el uso indiscriminado de los medicamentos disponibles resultase en grandes cantidades de efectos adversos irreversibles que se hubieran podido evitar.

1. Campbell D. GPs have got Britain “hooked on painkillers”. Observer 2008 Feb 10:1.
2. Beware perils of painkillers warns coroner. Get Bracknell 2008 Jan 11. www.getbracknell.co.uk/news/bracknell/2020/2020129/
beware_perils_of_painkillers_warns_coroner.
3. Jenkins R. Addiction to painkillers killed anxious mother. Times 2007 Dec 15.
4. Rajkumar SV. Thalidomide: tragic past and promising future. Mayo Clinic Proc 2004;79:899-903.
5. Office of Public Sector Information. Revised statute from the UK statute law database: Medicines Act 1968 (c.67). www.uk-legislation.hmso.gov.uk/RevisedStatutes/Acts/ukpga/1968/cukpga_19680067_en_1.
6. European Union Directive 2001/83/EC. Official Journal of the European Communities 2001 Nov 28. ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/dir_2001_83/dir_2001_83_en.pdf.
7. Klevens RM, Morrison MA, Nadle J, Petit S, Gershman K, Ray S, et al. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA 2007;298:1763-71.
8. Pichichero ME, Casey JR. Emergence of a multiresistant serotype 19A pneumococcal strain not included in the 7-valent conjugate vaccine as an otopathogen in children. JAMA 2007;298:1772-8.
9. Wise J. Hay fever drug to become prescription only. BMJ 1997;314:1297.
10. Glasier A, Baird D. The effects of self-administering emergency contraception. N Engl J Med 1998;339:1-4.
11. Cohen JP, Cherie Paquette C, Cairns CP. Switching prescription drugs to over the counter. BMJ 2005;330:39-41.
12. Mansfield PR, Mintzes B, Richards D, Toop L. Direct to consumer advertising. BMJ 2005;330:5-6.
13. Saul S. Sales are strong for Glaxo’s weight-loss product. New York Times 2007 Oct 24. query.nytimes.com/gst/fullpage.html?res=9A07EFD71639F937A15753C1A9619C8
B63&scp=1&sq=over-the-counter+glaxo+shares&st=nyt.
14. Choudhry NK, Avorn J. Over-the-counter statins. Ann Intern Med 2005;142:910-3.
15. Reeves D. The 2005 Garrod lecture: the changing access of patients to antibiotics—for better or worse? J Antimicrob Chemother 2007;59:333-41.
16. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Availability of medicines. www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Availabilityprescribingsellingand
supplyingofmedicines/Availabilityofmedicines/CON2015401.
17. Glasgow JFT. Reye’s syndrome. The case for a causal link to aspirin. Drug Safety 2006;29:1111-21.
18. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. List A: consolidated list of substances in prescription only medicines (POM), with exemptions for pharmacy sale or supply. 2006. www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-a/documents/websiteresources/con009484.pdf.
19. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. List B: consolidated list of substances in authorised medicines for general sale. 2007. www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Licensingofmedicines/
Legalstatusandreclassification/Listsofsubstances/CON2015072.
20. Bateman DN, Bain M, Gorman M, Murphy D. Changes in paracetamol, antidepressants and opioid poisoning in Scotland during the 1990s. Q J Med 2003;96:125-32.
21. Hawton K, Townsend E, Deeks J, Appleby L, Gunnell D, Bennewith O, et al. Effects of legislation restricting pack sizes of paracetamol and salicylate on self poisoning in the United Kingdom: before and after study. BMJ 2001;322:1203-10.
22. Withdrawal of coproxamol (Distalgesic, Cosalgesic, Dolgesic). Curr Prob Pharmacovigilance 2006;31:11.
23. New reclassification process. Mail: the MHRA updating service for medicines. 2002;130:3-4.
24. Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. RPS e-PIC references on: prescription only medicines reclassified to pharmacy only medicines. 2007. www.rpsgb.org.uk/pdfs/rpsepicpomtop.pdf.
25. MHRA. Yellow card. Helping to make medicines safer. 2008. yellowcard.mhra.gov.uk

(regresa a regulación_y_políticas)

Martín Cañás, Jimena Orchuela y Virginia Sampietro para Boletín Fármacos

Ver el contenido de este Reporte en la Sección Ética y Derecho de este mismo número del Boletín Fármacos.

(regresa a regulación_y_políticas)