VACUNAS CONTRA LA VARICELA: UN BALANCE RIESGO-BENEFICIO FAVORABLE EN ALGUNAS SITUACIONES
(Chickenpox Vaccines: a fovourable risk-benefit balance in some situations)
Prescrire Internacional 2005;14(77):167-174.
Traducido por Núria Barberá

Resumen:
• La varicela es, por lo general, leve. La mayoría de casos graves de varicela se dan en pacientes inmunodeprimidos, personas mayores y mujeres embarazadas (y sus fetos).

• Hay dos vacunas vivas atenuadas contra la varicela que derivan de la misma cepa del virus de la varicela (Oka) y que se comercializan en Francia con los nombres comerciales de Varilrix y Varivax.

• No han sido evaluadas adecuadamente en niños inmunodeprimidos.

• No se ha estudiado el impacto de la vacunación rutinaria de mujeres en edad fértil en la aparición de complicaciones relacionadas con la varicela durante el embarazo.

• Estudios de inmunogenicidad en varios miles de niños inmunocompetentes de entre 1 y 12 años muestran que una sola inyección de vacuna es casi siempre inmunogénica. Otros estudios comparativos hechos en adolescentes y adultos muestran que se necesitan dos inyecciones, con un intervalo de al menos dos meses entre la primera y la segunda dosis.

• Un estudio a doble ciego y controlado con placebo que involucró a 513 niños inmunocompetentes demostró que Varilrix previno el 88% de los casos de varicela después de un seguimiento medio de 29 meses, pero no se informó de ningún caso de varicela grave. Un estudio realizado con 9.202 niños de entre 1 y 12 años durante más de 13 años, mostró que la vacunación con Varivax no previno la varicela en un 12,5% de los casos y que un 1,7% de ellos fueron graves.

• Los niños inmunocompetentes que han recibido la vacuna están parcialmente protegidos a los tres días de haberse expuesto al virus vacunal, según un estudio de Varilrix (104 niños) y dos pequeños estudios de Varivax (10 y 42 niños). No se han realizado estudios equivalentes en adultos.

• Efectos adversos locales, como la fiebre y las erupciones son usuales en las personas inmunocompetentes que han recibido la vacuna. A veces las erupciones son como las de la varicela y se deben a una infección por la cepa de la vacuna. Estudios de farmacovigilancia de Varivax no muestran efectos adversos serios.

• Se han observado infecciones diseminadas y/o persistentes causadas por la cepa de la vacuna en pacientes inmunodeprimidos.

• La vacunación de pacientes inmunocompetentes no parece ser un riesgo de transmisión de la varicela en contactos posteriores. Parece que no hay ningún aumento del riesgo de herpes zoster en niños vacunados, como tampoco hay pruebas firmes que demuestren que la vacunación de varicela aumenta la incidencia de herpes zoster en la población general.

• Hay muy poca información disponible sobre los efectos de la administración de la vacuna durante el embarazo. Como precaución, no obstante, las mujeres embarazadas no deberían de vacunarse.

• La vacunación masiva no parece estar justificada: la varicela es generalmente leve durante la infancia, y todavía hay varias dudas sin resolver con relación a los efectos de la vacuna.

• La vacunación de la varicela tendría que limitarse a grupos específicos de adultos inmunocompetentes no inmunes que tienen posibilidades de transmitir la varicela a personas inmunodeprimidas (por ejemplo, el personal de asistencia médica y el de los jardines de infancia); de adultos que han estado en contacto con un caso de varicela durante los tres últimos días; y de niños en espera de un transplante. Los posibles riesgos y beneficios de vacunar a pacientes inmunodeprimidos tienen que ser avaluados caso por caso.

• Las dos vacunas contra la varicela disponibles en Francia parecen tener balances riesgo-beneficio similares. Sin embargo, hay más información de farmacovigilancia para Varivax, por lo cuál debería dársele preferencia frente al Varilrix.

Varivax: un verdadero avance. Muchos estudios prospectivos y epidemiológicos han demostrado que la vacuna de la varicela Varivax es sumamente inmunogénica en individuos inmunocompetentes. Por tanto, su utilización puede eliminar a una serie de portadores potenciales, incluyendo el personal de enfermería, que podría transmitir la varicela a pacientes que corren el peligro de padecer complicaciones graves (pacientes inmunodeprimidos, por ejemplo). Aun así, la vacunación masiva no está justificada y es necesaria mucha más información sobre el balance riesgo-beneficio en pacientes inmunodeprimidos. Los efectos adversos de la vacuna son aceptables.

Varilrix: ofrece alguna ventaja. El balance riesgo-beneficio de Varilrix es, probablemente, muy parecido al de Varivax, pero hay menos información disponible.

La vacuna de la varicela (Varivax). Preparación para inyección subcutánea.
Al menos 1.350 UFP [1] del virus vivo atenuado contra la varicela (cepa Oka/Merck cultivada en células diploides humanas MRC-5). Indicaciones autorizadas: “Inmunización activa para la prevención de la varicela en niños mayores de 12 meses de edad. Varivax también se puede administrar a personas “receptivas” expuestas a la varicela. La vacunación en un período de tres días después de la exposición al virus puede prevenir o atenuar la enfermedad. Además, hay datos que indican que la vacunación a los 5 días de haber estado expuesto puede atenuar la infección”.

(La autorización de comercialización en Francia se hizo por el procedimiento de reconocimiento mutuo después de que se autorizase en Italia).

Vacuna de la Varicela (Varilrix) Preparación para inyección subcutánea.
Al menos 10^3,7 UFP [1] del virus vivo atenuado contra la varicela (cepa Oka cultivada en células diploides humanas MRC-5). Indicaciones autorizadas: “Inmunización activa para la prevención de la varicela en niños mayores de 12 meses de edad. Varilrix debe ser administrada siguiendo las recomendaciones oficiales pertinentes”.
(Autorización de comercialización otorgada en Francia siguiendo el procedimiento nacional).

La varicela es una enfermedad viral común y generalmente leve, pero cabe la posibilidad de que ocurran casos graves.

Sujetos con riesgo de desarrollar varicela grave

La varicela grave es poco común: según estadísticas americanas, alrededor de un 27 por 10.000 de los pacientes con varicela son hospitalizados, y la infección es mortal en un 2,6 por 100.000 casos [1].

Pacientes inmunodeprimidos. La inmunosupresión debida a hemopatías malignas, cáncer, injerto medular, transplante de órganos o sida es un factor de riesgo para la varicela grave, tanto en niños como en adultos [1]. En los EE.UU., entre 1990 y 1994, el 11% de los niños y el 25% de los adultos que murieron de varicela estaban inmunodeprimidos a consecuencia de cáncer o sida.

Los pacientes inmunodeprimidos corren mayor riesgo de desarrollar varicela diseminada, que se caracteriza por una erupción necrótica hemorrágica amplia, complicaciones hepáticas o pulmonares, o encefalitis. También pueden desarrollar una infección de varicela recurrente o duradera y herpes zoster [1].

Adultos. Estadísticas americanas del periodo 1988-1995 muestran una frecuencia aproximada de hospitalización por varicela de 211 por 100.000 casos en adultos; 65 por 100.000 casos en niños menores de 1 año; y menos de 25 por 100.000 en otros grupos de edad [1]. Las tasas de morbilidad y mortalidad recogida en Francia entre 1990 y 1999 indican que hay dos puntos altos de incidencia de varicela, uno en la infancia y el otro entre los 25 y los 35 años de edad [2].

Embarazo. La varicela puede ser grave en las mujeres embarazadas. La varicela contraída durante los primeros 5 meses de embarazo expone al feto a una infección congénita (del 0,4% al 1%) (a). Los bebés cuyas madres contrajeron la varicela durante el embarazo tienen un 1% de riesgos de desarrollar herpes zoster durante su primer año de vida. Cuando la varicela se contrae hacia el final del embarazo, el recién nacido corre el riesgo de padecer una infección generalizada que ponga en peligro su vida [1].

Complicaciones ocasionales en niños sanos. Cinco estudios nos proporcionan información sobre las complicaciones en niños hospitalizados por varicela; dos de ellos fueron estudios retrospectivos (309 casos a lo largo de un periodo de 16 años y 68 casos durante 4 años) y tres fueron prospectivos, que incluyeron 706 niños franceses a los que se les dio seguimiento durante 1 año, 234 niños alemanes a los que se les dio seguimiento durante 9 meses, y 355 niños suizos que recibieron seguimiento durante 3 años [3].

La edad media era de entre 2,3 y 4,1 años de edad, y más de tres cuartas partes de los niños gozaban de buena salud. Las principales complicaciones fueron desórdenes neurológicos (alrededor de un 25% de los casos: convulsiones febriles, ataxia cerebelosa, meningitis, encefalitis), infección bacteriana (en un 34% a un 47% de los casos), neumonía (en un 21% a 31%), infecciones cutáneas (21%), y trastornos gastrointestinales (de un 20% a un 54%). Aproximadamente el 3% de los niños hospitalizados tuvo secuelas y alrededor del 0.6% murieron.

Prevención controvertida.

El tema de la prevención de la varicela es controvertido [1]. Durante muchos años en Francia no había ninguna vacuna contra la varicela. La inmunoglobulina antivaricela-zoster se retiró del mercado en 1994, aparentemente por razones puramente comerciales. Ahora, en Francia, hay inmunoglobulinas específicas que vuelven a estar disponibles, pero sólo se ha conseguido su aprobación provisional para los tratamientos en pacientes específicos y claramente identificados. Hasta el año 1998 también hubo una vacuna de la varicela reservada para la protección de los niños inmunodeprimidos, pero se retiró del mercado por razones desconocidas [1,4].

Desde el 2004, en Francia, hay dos vacunas contra la varicela que se han promocionado ampliamente, son Varilrix (Glaxo-SmithKline) y Varivax (Sanofi Pasteur MSD). Los Resúmenes de las Características del Producto (RCP) son un tanto imprecisas y establecen que la vacunación puede ser administrada desde los 12 meses de edad (ambas vacunas) y, además, hasta los tres días de haber estado expuesto a la varicela (solamente Varivax).

Las dos vacunas derivan de la misma cepa, aislada de las lesiones cutáneas de varicela de un niño japonés apellidado Oka. La vacuna precursora, desarrollada en la década de los 70, se tenía que conservar a -20ºC, pero las actuales vacunas se pueden guardar en el frigorífico (entre +2ºC y +8ºC).

El grupo farmacéutico SmithKline ha comercializado Varilrix en nueve países europeos desde 1984; cada dosis de vacuna contiene, como mínimo, 2.000 Unidades Formadoras de Placas (UFP) después de dos años de conservación a una temperatura entre los +2ºC y los +8ºC (b) [5,6].

Se han comercializado varias versiones diferentes de Varivax, desarrolladas por Merck. La primera contenía 17.000 UFP por dosis única, otra contenía entre 1.400 y 1.770 UFP por dosis única, y la actual vacuna contiene entre 2.900 y 9.000 UFP (al menos 1.350 UFP a la fecha de caducidad del lote), después de su conservación entre los +2ºC y los +8ºC de temperatura [7-9]. Varivax se comercializa en Japón desde 1986 y en EE.UU. desde 1995.

Dudas.

Este estudio examina el balance riesgo-beneficio de estas dos vacunas para la prevención de la varicela grave, tanto para pacientes individuales como para la población general. Al estudiar este asunto tan complejo, la información clínica se ha analizado de forma separada en los sujetos inmunocompetentes y en los inmunodeprimidos, y la información de cada una de las dos vacunas, que difiere en la cantidad de virus que contiene y en sus procesos de elaboración, también se ha analizado por separado.

Niños inmunodeprimidos: información limitada

La inmunogenicidad y la fuerza protectora de las dos vacunas de la varicela se evaluaron en poblaciones diferentes de pacientes que estaban inmunodeprimidos a raíz de una enfermedad o tratamiento subyacentes.

Niños en remisión de una leucemia linfoide aguda: protección parcial. En investigaciones realizadas en Canadá y en EE.UU. [10-12] 575 niños inmunodeprimidos afectados de leucemia linfoide aguda fueron vacunados con Varivax (el 90% de los pacientes) y con Varilrix (el 10%). Los índices de seroconversión fueron de un 82% con una sola dosis y de un 95% con dos dosis. El 14% de los 123 niños que estuvieron expuestos a la varicela, después de la inmunización contrajeron la enfermedad; la infección siempre era leve, con menos de 100 lesiones cutáneas en cada caso.

Estudios de Varilrix con niños leucémicos mostraron un índice de seroconversión entre un 68% y 95% entre 6 y 10 meses después de una dosis única [13-16].

Un estudio comparativo no ciego que incluía 192 niños a los que se les había dado seguimiento durante una media de 4 años, indicó que la incidencia del herpes zoster en niños leucémicos vacunados era del 0,8 por 100 años-niño, comparado con el 2,46 por 100 años-niño en los no vacunados (p=0.01), lo cuál demuestra el efecto protector de la vacuna [10,17].

Un estudio de cohorte no comparativo que incluía 511 niños leucémicos vacunados contra la varicela mostró que aquéllos que recibieron una segunda dosis de la vacuna y aquéllos que habían estado en contacto directo con un niño que tenía la varicela, corrían un riesgo considerablemente menor de desarrollar herpes zoster (gravedad no especificada) [18].

Niños con tumores sólidos: ninguna evaluación clínica o comparativa. Existen estudios publicados que incluyen menos de 40 niños con tumores sólidos que fueron vacunados con una sola dosis de Varilrix [10,19-22]. El índice de seroconversión evaluado entre 6 semanas y 4 meses después, fue entre el 30% y el 65%. No hay estudios publicados con evaluaciones clínicas o comparativas referentes a esta población.

Niños con injertos de riñón: seroconversión parcial. En un estudio se administró una sola dosis de Varilrix a 17 niños de entre 2 y 18 años de edad que estaban recibiendo fármacos inmunosupresores después de un transplante de riñón [23]. El índice de seroconversión fue del 85% entre 3 y 6 meses después de la vacunación.

Un niño desarrolló una infección de varicela leve dos semanas después de vacunarse, y tres niños sufrieron casos leves de varicela entre los 2 y los 4 años después de la vacunación. No hay datos comparativos.

Niños que esperan un donante de riñón: protección parcial. En un departamento de hospital, 212 de los 760 niños y adolescentes que recibieron un transplante de riñón fueron vacunados con Varilrix antes del trasplante; 49 pacientes seronegativos no fueron vacunados; y 415 pacientes fueron inmunizados por vía natural [24,25].

Durante un periodo de 10 años de seguimiento, el 12% de los vacunados y el 45% de los pacientes no inmunes (no vacunados) sufrieron varicela (p<0.02). El 1% de los pacientes inmunizados por vía natural también presentaron varicela. El índice de herpes zoster post-transplante fue mayor entre los pacientes no inmunes que no recibieron la vacuna (32%) que entre los que se inmunizaron por vía natural (13%) o que entre los vacunados (7.5%).

Niños que esperan un donante de hígado: seroconversión transitoria. Aproximadamente 50 pacientes que esperaban un transplante de hígado recibieron una sola dosis de Varilrix [10]. La mayoría de ellos seroconvirtieron, pero volvieron a ser seronegativos después del transplante y de la terapia inmunosupresora.

No hay estudios de impacto clínico ni estudios comparativos.

Niños infectados por VIH: ninguna información clínica. 41 niños asintomáticos, de 1 a 8 años de edad, e infectados por VIH recibieron dos dosis de Varivax con tres meses de diferencia entre la primera y la segunda dosis [26]. El índice de seroconversión fue del 60% a los dos meses de recibir la segunda dosis. La eficacia clínica no fue evaluada.

Prevención de las complicaciones en mujeres embarazadas: sin información

No hemos encontrado estudios del impacto la vacuna de la varicela mujeres en edad fértil o sobre la aparición complicaciones graves a raíz de haber sufrido varicela durante el embarazo.

Los únicos datos disponibles hacen referencia a los efectos adversos de la vacunación durante el embarazo (véase más abajo).

Buena inmunogenicidad en pacientes sanos

Disponemos de información, junto con datos comparativos, sobre la vacunación con ambas vacunas en personas sanas.

Varilrix. Un total de 1.576 niños sanos de entre 9 y 36 meses de edad participaron en estudios prospectivos de inmunogenicidad [6]. Seis meses después de aplicarles una sola inyección, el índice de seroconversión fue de un promedio del 98.6%. Algunos anticuerpos específicos persistieron durante al menos 7 años después de una sola dosis administrada entre los 12 y los 15 meses de edad [10].

Varios estudios en adolescentes y adultos han comparado la inmunogenicidad adquirida con dos dosis versus la adquirida con una sola dosis [27]; entre ellos se encuentra un estudio controlado a doble ciego con 225 adolescentes (de 11 a 17 años) y un estudio a doble ciego controlado con placebo que involucró a 1.002 adultos (de 17 a 28 años). En estas pruebas, el índice de seroconversión fue considerablemente mayor en los grupos que recibieron dos dosis (el 100% versus el 88,6% en el primer estudio; y el 87,9% versus el 62,2% en el segundo estudio) (c). Según el RCP de Varilrix en el Reino Unido, no se sabe durante cuánto tiempo persistieron los anticuerpos [28].

Varivax. Un total de 2.196 niños de entre 1 y 12 años de edad fueron aleatorizados para recibir una o dos dosis de la vacuna, administradas con tres meses de diferencia entre la primera y la segunda dosis [29]. De uno a tres meses después de la vacunación, los índices de seroconversión fueron del 98,2% en el grupo que recibió una sola dosis y del 99.9% en el que recibió dos dosis (no se trata de una diferencia significativa). Un año después, más del 99% de los niños de ambos grupos todavía tenían anticuerpos específicos.

Un estudio controlado con placebo analizó 956 niños de 1 a 14 años de edad que recibieron una sola dosis de la vacuna. Ocho semanas después, el 94% de los niños habían seroconvertido [30].

Otro estudio que comparó la administración de dosis únicas (una dosis) de cinco grupos de vacunas en 3.303 niños de entre 1 y 17 años, el índice de seroconversión, a las seis semanas, fue del 96% para todos los niños vacunados. Sin embargo, en el subgrupo adolescente (de 13 a 17 años) solamente fue del 79%. Entre los adolescentes que seroconvirtieron, el 99% todavía tenía anticuerpos al cabo de un año [31].

Varios estudios publicados y no publicados se han centrado en la persistencia de anticuerpos. Independientemente de la versión de la vacuna de Merck administrada, todos los niños que habían seroconvertido aún tenían anticuerpos 4 años después [7].

757 adolescentes y adultos (de 13 a 54 años de edad) fueron aleatorizados para recibir dos dosis de Varivax dejando 4 o 8 semanas de diferencia entre la primera y la segunda dosis [32]. No se observó ninguna diferencia significativa entre los índices de seroconversión medidos cuatro semanas después de cada inyección (un 72% y un 78% respectivamente después de la primera dosis, y un 99% en ambos grupos después de la segunda dosis).

Otro estudio a doble ciego comparó las dos vacunas pero con dosis inadecuadas. 614 niños de entre uno y 2 años de edad fueron aleatorizados para recibir una de las dos dosis de la vacuna de Merck (16.000 UFP o 50.000 UFP) o una dosis de la vacuna de GSK (40.000 UFP) [33]. No se pueden extraer conclusiones prácticas de esta comparación porque las dosis de las vacunas eran más altas de las que se comercializan actualmente.

En resumen. En niños inmunocompetentes, el índice de seroconversión es mayor con una sola dosis, mientras en adolescentes y adultos inmunocompetentes se consigue mejor seroconversión después de dos dosis.

Nivel de protección clínica en niños que no la necesitan

Disponemos de un estudio aleatorizado controlado con placebo para cada vacuna que analiza la protección clínica de niños sanos que han sido vacunados durante periodos no epidémicos.

Varilrix. 513 niños sanos de entre 10 y 30 meses de edad fueron registrados en un estudio de doble ciego que comparaba una dosis única de vacuna con una inyección de placebo [34]. El periodo de seguimiento fue de 29,3 meses de media.

No se informó de ningún caso de varicela grave que requiriera hospitalización. En el grupo placebo, se observaron 41 casos de varicela confirmada serológicamente, mientras que en el grupo de la vacuna fueron 5. El nivel de protección contra la varicela fue del 88%, y guardó correlación con el título de anticuerpos (d).

Un estudio canadiense no comparativo hizo un seguimiento prospectivo a 431 niños que fueron vacunados entre los 12 meses y los 12 años de edad [35]. Tres años después de la vacunación, 80 niños habían contraído la varicela (la incidencia fue del 3,1% al año); no se dieron casos graves.

Varivax. El RCP concluye que, de entre los 9.202 niños de 12 meses a 12 años de edad que recibieron una sola dosis de la vacuna, 1.149 niños (el 12,5%) desarrollaron varicela al cabo de un periodo de más de 13 años; el 1,7% de los casos fueron considerados graves (más de 300 vesículas y un mínimo de 37,8ºC de temperatura bucal) [36].

956 niños sanos de 1 a 14 años de edad recibieron o una dosis de la vacuna o un placebo para un estudio a doble ciego [37]. Durante los 9 meses posteriores no se dieron casos graves de varicela que requiriesen hospitalización. Se diagnosticaron 39 casos de varicela, todos ellos en el grupo del placebo. Durante el segundo año, de los 332 niños que permanecieron en el estudio (a los que se les pudo dar seguimiento), sólo un niño del grupo de la vacuna desarrolló varicela (leve), mientras que en el grupo del placebo fueron 21 niños. No obstante, el gran número de pacientes a los que no se les pudo dar seguimiento en este estudio resta confiabilidad a los resultados, incluido el nivel de protección calculado.

2.216 niños de 12 meses a 12 años de edad recibieron o una o dos dosis de vacuna en un ensayo clínico controlado, aleatorizado y no de doble ciego [38]. Después de un seguimiento de 10 años de duración, se obtuvieron datos de 1.225 niños. El índice aproximado de protección contra la varicela fue del 94,4% con una única dosis y del 98,8% con dos dosis (p<0.001).

Muchos estudios de seguimiento. Hay muchas publicaciones que han documentado la eficacia clínica de las vacunas de la varicela: estudios de cohorte prospectivos, estudios de caso-control y encuestas epidemiológicas entre la población.

Una revisión de la literatura realizada por los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades de los EE.UU. (CDC) no menciona ningún estudio que trate específicamente la posibilidad de que la vacunación conlleve a un riesgo de varicela grave. Según este artículo de revisión, que no menciona qué vacunas fueron utilizadas, la incidencia espontánea de varicela entre la población pediátrica no vacunada es del 8,3% al 9,1% por año, mientras que entre los vacunados es del 1% al 3%, es decir, una eficacia relativa del 65% al 90%. Además, la mayoría de los niños vacunados que, aun así, contrae la varicela, la padece levemente, sin fiebre y con menos de 50 vesículas [39,40].

Protección postexposición de pacientes inmunocompetentes: algunos datos clínicos

Varios estudios controlados con placebo y comparaciones históricas han investigado la eficacia de la vacunación después de la exposición a casos de varicela; algunos de ellos se realizaron con vacunas que contenían menos virus de los que tienen los productos actuales.

Varilrix. 104 personas de una media de 3 años de edad (rango entre 1 y 37 años) que habían tenido contacto reciente con un caso de varicela recibieron una dosis única de Varilrix [41]. El seguimiento duró 6 semanas, y desarrollaron varicela 17 pacientes. Basándonos en una comparación histórica, el índice de protección aproximado era del 87% cuando la vacunación tenía lugar menos de 24 horas después del contacto, del 87,5% cuando se realizaba al cabo de entre 24 y 48 horas, y del 44% cuando se daba más de 48 horas después de la exposición.

Varivax. Dos estudios pequeños examinaron la eficacia de Varivax en niños [42,43]. Diez hermanos gemelos de niños con varicela fueron vacunados a los 3 días, y 5 de ellos desarrollaron varicela. En un centro de acogida a la madre y al niño donde habían tenido lugar 2 casos de varicela, 42 niños fueron vacunados alrededor de 36 horas después; a los otros 10 niños expuestos no se les vacunó. Dos de los 42 niños vacunados desarrollaron una enfermedad no febril, con 15 vesículas cada uno y que duró unos 3 días. Entre los 10 niños no vacunados hubo un caso de varicela con fiebre, con 400 vesículas más o menos y que duró unos 14 días.

Un estudio aleatorizado a doble ciego y controlado con placebo incluyó 26 niños no inmunes junto con sus gemelos que tenían varicela. Cuatro de los 13 vacunados contrajeron la enfermedad, incluyendo 3 niños que habían sido vacunados a los 4 o 5 días. Estos 3 niños sufrieron una infección leve (de 1, 2 y 50 vesículas). Doce de los 13 niños del grupo placebo desarrollaron una varicela común (de 60 a 600 vesículas) [36].

Posibles efectos adversos serios en pacientes inmunodeprimidos

Varilrix y Varivax son vacunas vivas atenuadas; por lo tanto, además de los efectos localizados en el lugar de la inyección y de las reacciones leves, también es posible que se den complicaciones causadas por una infección por la cepa de la vacuna.

La mayor parte de la información que disponemos sobre los efectos adversos de la vacunación de la varicela corresponde a Varivax, que ha estado al mercado de EE.UU. durante varios años. Existen dos estudios de farmacovigilancia disponibles, uno de ellos realizado dentro de un programa de salud pública y el otro por la empresa [44, 45]. En ensayos clínicos, 1.367 niños de menos de 13 años de edad recibieron Varilrix [46], y casi 8.900 niños y 1.600 adolescentes y adultos recibieron Varivax [8,9].

Acontecimientos adversos locales. En el ensayo a doble ciego comparando las dos vacunas en 614 niños, alrededor de un 20% de ellos experimentó acontecimientos adversos locales, sin ninguna diferencia entre los grupos [33]. La mayor parte de estos efectos fueron dolor en el lugar de la inyección (15,1%), enrojecimiento (22,8%), y hinchazón (11,2%) (datos de Varilrix) [46].

El 12,2% de los adultos sufrió reacciones locales después de la primera dosis de Varilrix, y el 16,6%, después de la segunda dosis; los índices correspondientes a Varivax fueron del 24,4% y del 32,5% [8,9,46].

Acontecimientos adversos sistémicos leves. En un estudio inmunológico a doble ciego donde se compararon las dos vacunas en 614 niños, los acontecimientos adversos tardíos se dieron en frecuencias similares con Varivax (24%) y con Varilrix (19%) [33]. Los acontecimientos adversos más corrientes en niños vacunados con Varilrix fueron fiebre (11%) y erupción cutánea (sin detalles: 10,3%) [46]. La incidencia de fiebre en niños que recibieron Varivax fue del 14,7% [8,9].

Las reacciones sistémicas en adultos vacunados con Varilrix constaban de fiebre en un 34,1% de los casos después de la primera dosis y en un 22,2% después de la segunda dosis. En un 29,3% de los pacientes se desarrolló una erupción cutánea no específica después de la primera dosis y en un 20,7% después de la segunda. La fiebre fue menos frecuente con la vacunación de Varivax (un 10,2% después de la primera inyección y un 9,5% después de la segunda) [8,9].

Erupción leve de la varicela. Alrededor de un 1% de los niños y los adultos vacunados con Varilrix desarrollaron la erupción diseminada de la varicela [46]. Con la inyección de Varivax, lo hicieron un 3,8% de los niños y entre un 0,9% y un 5,5% de los adultos y adolescentes [8,9].

En un estudio con 575 niños americanos y canadienses inmunodeprimidos que padecían leucemia linfoblástica aguda, se observó una erupción (normalmente maculopapular y vesicular) en un 50% de los niños que todavía recibían quimioterapia y en un 5% de los otros niños [11].

Varicela grave en pacientes con inmunodeficiencia no diagnosticada. Se han dado casos de infección diseminada o persistente causada por la cepa de la vacuna en niños vacunados que tienen un defecto en las células T no identificado [45-50].

Los RCP de Varilrix y Varivax establecen que la vacunación está contraindicada en pacientes con inmunidad celular o humoral deficiente, ya sea primaria o adquirida.

Datos de farmacovigilancia. En EE.UU. se dieron 6.574 notificaciones espontáneas de reacciones adversas en total, es decir 67,5 acontecimientos adversos por 100.000 dosis de Varivax; el 4% de ellos se consideraron graves [44]. Los acontecimientos adversos más frecuentemente notificados fueron: erupción cutánea (normalmente vesicular; 37,4/100.000 dosis), fallo vacunal (12,9/100.000 dosis), reacciones en el lugar de la vacuna (5,9/100.000 dosis), y reacciones neurológicas (neuropatía, convulsiones, ataxia, encefalopatía y meningitis; 3,8/100.000 dosis).

Según Merck, entre el 1 de Mayo de 1995 y el 30 de Abril de 1999 la incidencia de acontecimientos adversos notificados sólo fue del 50/100.000 dosis [45]. La empresa no da más detalles sobre estas notificaciones de reacciones adversas.

No se han proporcionado informes de vigilancia post-comercialización de varicela grave asociada con la vacuna Merleuxs desde su aprobación en Francia para su uso en niños inmunodeprimidos.

Transmisión de la varicela por parte de personas vacunadas. Con todas las vacunas vivas atenuadas hay un riesgo teórico de que las personas vacunadas transmitan el virus a sus contactos. El programa de monitorización pública de los EE.UU. sólo identificó tres casos documentados de transmisión por parte de niños sanos vacunados, todos ellos a pacientes inmunocompetentes [40,44]. No disponemos de más información acerca de estos casos.

No hay datos disponibles sobre el riesgo de transmisión por parte de una persona vacunada a un paciente inmunodeprimido. Según un estudio, hay un riesgo aproximado del 17% de que pacientes inmunodeprimidos, que desarrollan una erupción de la varicela después de vacunarse, transmitan la enfermedad a contactos directos [4].

Impacto incierto de herpes zoster. El contacto espontáneo con el virus varicela-zoster puede producir varicela (resultante de la infección primaria) y zoster (como infección secundaria).

Estudios clínicos han comprobado una hipótesis que establece que, en los países con programas de vacunación masiva en la infancia, al ser menos frecuente la exposición de los adultos al virus salvaje, podría hacer aumentar el riesgo de zoster [10]. Hasta el momento, los programas de monitoreo de los EE.UU. no han identificado ningún incremento en la incidencia de zoster en adultos después de un periodo de seguimiento de 9 años [10].

Como parte del programa de vigilancia post-comercialización de Varivax, la empresa informó de ocho casos de zoster en niños vacunados (18 casos por 100.000 persona-años). La incidencia en niños no vacunados es de unos 77 casos por 100.000 [7]. En adultos, sólo un caso tuvo lugar después de la vacunación (12,8 casos por 100.000 persona-años), en comparación con los 131 casos por 100.000 persona-años, aproximadamente, en adultos no vacunados.

No obstante, es necesario interpretar estas comparaciones prudentemente, ya que es probable que algunos datos no se hayan divulgado.

En resumen, la evidencia epidemiológica, aunque poco sólida, indica que la vacunación reduce el riesgo de zoster en las personas vacunadas, y no aumenta la incidencia de zoster en personas que han padecido la varicela.

Embarazo: no administrar la vacuna. La varicela durante el embarazo conlleva un riesgo de complicaciones maternas, incluyendo casos de neumonía que pueden poner en peligro la vida. La infección también puede tener serias consecuencias para el feto (varicela congénita y zoster en la infancia) y para el recién nacido (varicela neonatal por transmisión periparto) [1,51,52]. Todo ello plantea dudas sobre las posibles consecuencias que tiene la vacunación de la varicela durante el embarazo.

A pesar de la contraindicación mencionada en el RCP, 58 mujeres americanas embarazadas recibieron Varivax durante su primer o segundo trimestre de embarazo y fueron inscritas en un registro [53]. Se dieron dos abortos, una cifra comparable a la que se calcula para la población general. No hubo ningún caso de varicela entre los 56 bebés. Tres bebés tuvieron defectos de nacimiento, un índice también comparable con el de la población general de los EE.UU.; ninguno de los defectos de nacimiento se parecía a los de varicela congénita de los que se habían informado.

Estos datos escasos son confortantes para las mujeres embarazadas que fueron vacunadas por equivocación, pero la contraindicación durante el embarazo está completamente justificada. Además, los RCP de Varivax y Varilrix determinan que las mujeres en edad fértil deberían hacerse la prueba de embarazo antes de vacunarse y utilizar métodos de anticoncepción durante los 3 meses siguientes a la vacunación [36].

Interacciones. Parece ser que la aspirina puede conducir a la aparición del síndrome de Reye en pacientes con varicela [1]. Como precaución, el RCP contraindica la vacunación contra varicela en pacientes que tomen aspirina y durante las 6 semanas posteriores a la discontinuación del uso de aspirina.

Conveniencia

Varilrix y Varivax se venden en forma de polvos, y el disolvente (el agua para la inyección) en el interior de una jeringa prellenada. Ambas vacunas se inyectan subcutáneamente, utilizando la misma técnica y el mismo volumen.

La caja de Varilrix contiene una aguja para la preparación y otra para la inyección. La caja de Varivax contiene una única aguja para las dos funciones.

Argumentos en contra de la vacunación rutinaria a los 12 meses de edad

Las autoridades sanitarias de Francia expresaron algunas reservas acerca de empezar una vacunación rutinaria a los 12 meses de edad. En particular, al menos el 90% de los bebés deberían vacunarse para evitar el aplazar la varicela a la adolescencia o a la edad adulta, y los datos acerca de la vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola indican que estos índices de cobertura no se consiguen [54]. Además, no hay pruebas que demuestren que la vacunación a los 12 meses de edad conceda una inmunidad permanente.

Por lo tanto, la vacunación rutinaria a la edad de 12 meses podría, en un futuro, aumentar el número de casos en adultos y adolescentes (con riesgo de varicela grave) y a aumentar la incidencia de zoster en personas mayores.

En la práctica: vacunar sólo en situaciones seguras

Se pueden distinguir 4 grupos de población con relación a la vacunación contra la varicela: pacientes inmunodeprimidos, mujeres embarazadas, niños sanos y adultos sanos.

Cuatro situaciones. Las autoridades de salud pública de Francia recomiendan la vacunación, 6 meses antes de un transplante de órgano sólido en niños sin ningún historial de varicela, pero no mencionan el tema de la vacunación en pacientes que ya están inmunodeprimidos [54]. Los datos parecen abogar en contra de la vacunación durante la inmunosupresión, pero debería considerarse el balance riesgo-beneficio caso por caso.

No se ha evaluado la vacunación rutinaria de mujeres no inmunes en edad fértil; las autoridades de salud pública francesas no aconsejan la vacunación por motivos epidemiológicos. Además, las vacunas de la varicela contienen un virus vivo atenuado, por lo tanto las mujeres embarazadas deberían evitarlo [54].

Dada la naturaleza generalmente leve de la varicela en los niños y el riesgo potencial de que se aplace la infección a la edad adulta, no es aconsejable la vacunación masiva de niños inmunocompetentes.

La mayoría de los adultos han estado expuestos al virus de la varicela en su niñez; por consiguiente, la vacunación rutinaria en la edad adulta no parece necesaria. Sin embargo, es lógico vacunar, de forma preventiva, a los adultos que no tengan un historial de varicela y que tengan más probabilidades de transmitir el virus a personas vulnerables, siempre comprobando antes su estatus serológico. Se trata, por ejemplo, del personal de asistencia sanitaria, de personas que tienen un contacto directo con niños pequeños y de los que están en contacto directo con pacientes inmunodeprimidos [54].

Las autoridades de salud pública de Francia también aconsejan la vacunación de adultos no inmunes hasta los 3 días de haberse expuesto a un caso de varicela. Esta recomendación es lógica porque la varicela puede resultar grave en la edad adulta y porque la inmunoglobulina todavía no está disponible en Francia; aun así, la protección que confiere la vacunación post-exposición no es segura y disminuye cuando la vacuna se administra más de 48 horas después de la exposición.

¿Qué vacuna?. El balance riesgo-beneficio parece equiparable en ambas vacunas. Como siempre, Aventis Pasteur MSD (antes de convertirse en Sanofi Pasteur MSD) no nos respondió a nuestra petición de datos de evaluación. En cambio, GlaxoSmithKline nos proporcionó información sobre su vacuna Varilrix. Se disponen de más datos postcomercialización acerca de la seguridad y eficacia de Varivax, la mayoría de ellos provenientes de los EE.UU., con lo cuál el uso de esta vacuna resulta preferible.

La búsqueda bibliográfica se basó en un escrutinio prospectivo continuado del contenido de las principales publicaciones internacionales, de la base de datos Current Contents-Clinical Medicine y de los boletines de la Sociedad Internacional de Boletines sobre Medicamentos (International Society of Drug Bolletins) (ISDB) en la biblioteca Prescrire; una consulta rutinaria de los libros de textos sobre farmacología clínica (Martindale, The Complete Drug Reference, etc.); y una búsqueda rutinaria de las páginas web de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos ( European Medicines Evaluation Agency) (EMEA) y de la FDA (Food and Drug Administration).

También consultamos las siguientes bases de datos: Cochrane (2004, tema 4), Embase/Excerpta Medica Drugs and Pharmacology (1991-4ª parte 2004), Medline (1966-Noviembre semana 3, 2004) y Reactions (1983-Noviembre 2004); y las siguientes páginas web: CCOHTA, CDC, NICE, MRI Product Index and SIGN, hasta el 5 de enero de 2005.

En respuesta a nuestra petición de información, GlaxoSmithKline nos envió varios documentos administrativos básicos, estudios publicados, un informe clínico de un experto y una copia del prospecto. Aventis Pasteur MSD no nos trasmitió ninguna información, cuestionando así nuestras conclusiones.

a. En Francia se dan alrededor de 500 casos anuales de varicela durante el embarazo, ocasionando entre 10 y 14 fetopatías [ref. 54].

b. Hay un método de titulación de virus basado en el efecto citopático en el cultivo celular. Cuando una suspensión viral se añade a una monocapa de células que crecen en un medio agar, el efecto citolítico forma unas manchas circulares claras (placas). Cada mancha corresponde a una Unidad Formadora de Placas (UFP).

c. En otro estudio publicado de inmunogenicidad se estudiaron 187 adultos que recibieron o Varivax o Varilrix: 152 pacientes recibieron 2 dosis, y 33 sólo una dosis; dos pacientes recibieron 3 dosis porque no respondieron a la segunda inyección. El índice de seroconversión fue del 82% con una dosis y del 94% con dos dosis [ref. 55].

Referencias

(regresa a investigaciones)