Insulina en diabetes tipo 2: una alternativa útil a pesar de la limitada valoración basada en criterios indirectos de valoración (Insulin in Type 2 diabetes: A useful alternative despite limited assessment based on surrogate endpoints)
Rev Prescrire 2005;25(261):355-362 
Traducido por Enrique Muñoz

Con el tiempo la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 tiende a empeorar, cualquiera que sea el tratamiento inicial utilizado. A los pocos años, muchos pacientes consideran que el tratamiento oral ya no es el tratamiento adecuado, en cuyo caso se puede considerar el tratamiento con insulina. En la primera parte de este artículo examinaremos los datos comparativos de la terapia insulínica y la terapia combinada con antidiabéticos orales, y también examinaremos los diferentes regímenes de terapia insulínica crónica en pacientes con diabetes tipo 2.

Hemos limitado este análisis a la terapia insulínica para la diabetes tipo 2 cuando los antidiabéticos orales no pueden proporcionar un control glucémico adecuado. No hemos discutido la terapia insulínica para la diabetes tipo 1, ni el uso transitorio de insulina en emergencias hiperglucémicas (hiperosmolaridad, cetosis, etc.) o para su prevención en situaciones agudas (infecciones, cirugía, terapia esteroide, etc.).

– Hay pocos ensayos clínicos que comparen la terapia combinada de una sulfonilurea con metformina cuando la monoterapia antidiabética oral no proporciona un control glucémico adecuado. El estudio UKPDS sugiere que esta combinación tiene un impacto negativo sobre la mortalidad.

– La valoración de la terapia insulínica en pacientes en los que la terapia antidiabética oral no consigue su objetivo se basa únicamente en medidas de impacto indirectas: principalmente HbA1c (hemoglobina glicosilada), peso corporal y frecuencia de episodios de hipoglucemia.

– En un ensayo comparativo aleatorio con pacientes en los que una sulfonilurea ya no conseguía un control adecuado de los niveles de glucosa, la adición de metformina o de una inyección diaria de insulina isofánica (NPH) tuvo una eficacia similar en la reducción de los niveles de HbA1c. Sin embargo, la metformina produjo un menor aumento de peso.

– No hay ensayos controlados aleatorizados que comparen el efecto de añadir insulina con el de añadir una sulfonilurea al tratamiento de pacientes para los cuales la monoterapia con metformina es inadecuada.

– Ensayos comparativos aleatorizados muestran que, cuando la combinación sulfonilurea-metformina ya no consigue un control glucémico adecuado, la adición de una inyección diaria de insulina consigue un mayor descenso de los niveles de HbA1c que la adición de acarbosa, y es tan efectiva como la adición de una glitazona. La adición de insulina parece tener un mejor balance riesgo-beneficio que un régimen oral con tres fármacos.

– Varios ensayos clínicos controlados aleatorizados han mostrado que al añadir un antidiabético oral a una terapia insulínica en curso se reducen los niveles de HbA1c en pacientes con diabetes tipo 2. La adición de metformina también resulta beneficiosa en términos de cambios del peso corporal.

– Nueve ensayos controlados aleatorizados, que incluían a pacientes cuyo control glucémico por una sulfonilurea, sola o en combinación con metformina, resultaba inadecuado, han comparado la adición de una inyección nocturna de insulina isofánica con el reemplazo de los antidiabéticos orales por varias inyecciones diarias de insulina. Ambas estrategias tuvieron un impacto similar en los niveles de HbA1c (-1,5% a -2,5%), pero los pacientes aumentaron menos de peso con la terapia continua con antidiabéticos orales más una inyección única de insulina.

– Los pocos ensayos comparativos disponibles no consiguen mostrar qué tratamiento oral (una sulfonilurea, metformina o una combinación de ambas) tiene el mejor balance riesgo-beneficio cuando se combina con una inyección nocturna de insulina isofánica.

– La insulina isofánica es la insulina de primera opción para la terapia combinada con un antidiabético oral. En ensayos comparativos, al combinarse con un antidiabético oral, la insulina glargina no resultó más efectiva que la insulina isofánica en términos de niveles de HbA1c o de aumento de peso. La insulina glargina parece que produce menos episodios de hipoglucemia pero, sin un seguimiento adecuado hasta la fecha, sus efectos adversos a largo plazo son desconocidos.

– Cuando una inyección nocturna de insulina más un antidiabético oral no consigue un control glucémico adecuado, comparaciones indirectas respaldan el uso de varias inyecciones diarias de insulina más metformina, o tres inyecciones de una insulina análoga de acción ultrarrápida más una sulfonilurea.

El objetivo del tratamiento de la diabetes tipo 2 es prevenir las complicaciones de la diabetes. La esperanza de vida debe ser lo suficientemente larga como para motivar a los pacientes a adherirse a los tratamientos que previenen las complicaciones a largo plazo, especialmente los trastornos microangiopáticos (a). En la diabetes tipo 2, el manejo inicial de la hiperglucemia se realiza por medio de medidas dietéticas y ejercicio físico. Cuando estas medidas no resultan suficientes, puede añadirse la monoterapia antidiabética oral, que consiste en metformina para pacientes con sobrepeso y en glibenclamida para el resto de pacientes [1, 2]. Examinaremos el balance riesgo-beneficio de la terapia insulínica en pacientes con diabetes tipo 2 en los que la terapia oral ya no consigue un control glucémico adecuado.

El uso de fármacos antidiabéticos en la diabetes tipo 2 se basa en los resultados de un ensayo clínico comparativo que como medida de impacto utilizó indicadores clínicos: el Estudio Prospectivo de la Diabetes en el Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en inglés) [1, 2].

El estudio UKPDS: el tratamiento de primera línea con un único fármaco antidiabético oral es mejor que con insulina. El estudio UKPDS demostró que la metformina y la glibenclamida tenían balances riesgo-beneficio favorables. Ambos fármacos tenían un efecto preventivo sobre la medida de impacto principal, que combinaba todas las complicaciones clínicas de la diabetes, por ejemplo, las complicaciones microangiopáticas y macroangiopáticas (cardiovasculares). Sólo la metformina, que en este ensayo sólo se utilizó en pacientes diabéticos con sobrepeso, redujo la incidencia de acontecimientos cardiovasculares (las complicaciones más frecuentes en la diabetes tipo 2) y la mortalidad relacionada con la diabetes [1, 2].

En el mismo ensayo, el tratamiento de primera línea con insulina en 911 pacientes durante una media de 10 años no tuvo efectos significativos en la medida de impacto principal (combinación de todas las complicaciones), ni sobre la mortalidad, ni sobre los acontecimientos cardiovasculares [1].

En comparación, la terapia de primera línea con insulina demostró dar buenos resultados para el indicador que combinaba las siguientes complicaciones microangiopáticas: fallo renal (nivel de creatinina superior a 250 μmol/l o 28,3 mg/l), retinopatía que requiere de fotocoagulación, y hemorragia vítrea. Los efectos adversos de la insulina incluyen el aumento de peso y un incremento del riesgo de hipoglucemia [1].

Estudio UKPDS: impacto negativo de la terapia dual de segunda línea con antidiabéticos orales. El estudio UKPDS es el único ensayo clínico aleatorizado que ha utilizado mediciones de resultados clínicos para comparar dos estrategias terapéuticas en pacientes con diabetes tipo 2, cuya hiperglucemia no podía controlarse con la monoterapia con antidiabéticos orales. La combinación de una sulfonilurea y metformina resultó en un aumento de la tasa de mortalidad al compararse con la monoterapia continuada con sulfonilurea. Sin embargo, al valorarse este resultado deben tenerse en cuenta los defectos metodológicos del estudio [2, 3].

Hasta que se tengan los resultados de más estudios aleatorios, lo que el resultado de este estudio indica es que no se debe utilizar una sulfonilurea más metformina en pacientes en los que la monoterapia oral inicial ya no consigue un control glucémico adecuado [3].

Otros ensayos: medidas de impacto indirectas (principalmente HbA1c). Una revisión sistemática publicada en el año 2003 examinó ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparaban diferentes regímenes de tratamiento con insulina en pacientes diabéticos (b) [4]. Hemos vuelto a examinar estos ensayos y hemos actualizado nuestra documentación. No hemos encontrado ensayos clínicos que comparen varios regímenes de terapia insulínica en términos de mortalidad o de complicaciones clínicas en pacientes con diabetes tipo 2 en los que el tratamiento oral no ha sido efectivo.

Los ensayos clínicos disponibles que incluyen terapias de segunda línea con insulina utilizaron únicamente medidas de impacto indirectas. Entre ellas, el indicador más relevante es el nivel de HbA1c (hemoglobina glicosilada), que se correlaciona directamente con el riesgo de complicaciones microangiopáticas diabéticas tanto en ensayos clínicos como en estudios epidemiológicos [5]. Un análisis epidemiológico de la población del estudio UKPDS también mostró una correlación entre el nivel de HbA1c y el riesgo de complicaciones microangiopáticas, infarto de miocardio y amputación [6].

Hay que tener en cuenta el aumento de peso y los episodios de hipoglucemia (los principales efectos adversos de la insulina). La calidad de vida también es muy importante, pero es más difícil de medir.

Debido a la ausencia de ensayos con indicadores de impacto de tipo clínico, examinamos los estudios que, utilizando criterios de valoración indirectos, comparan el efecto de añadir insulina con el tratamiento a base de dos antidiabéticos orales.

Control inadecuado con sulfonilurea: mayor aumento de peso con insulina que con metformina. Un ensayo aleatorizado, no ciego, comparó varias estrategias terapéuticas en pacientes en los que la monoterapia con sulfonilurea ya no conseguía un control glucémico adecuado [7]: 131 pacientes que tomaban sulfonilurea y con aproximadamente un 10% de HbA1c se aleatorizaron para recibir, además de la sulfonilurea, metformina o una inyección diaria de insulina de acción intermedia (insulina isofánica, NPH) o tres inyecciones diarias de una insulina análoga de acción ultrarrápida (insulina lispro).

Después de tres meses de tratamiento, la reducción media en los niveles de HbA1c resultó menor en los grupos con metformina e insulina isofánica que en el grupo con insulina lispro [2,4% en términos absolutos con insulina lispro, comparado con el 1,8% en los otros dos grupos; diferencias significativas).

El aumento de peso fue significativamente inferior en el grupo con metformina (incremento medio en el índice de masa corporal de 0,4 kg/m²) que en los grupos con insulina isofánica e insulina lispro (2,3 kg/m2 y 3,4 kg/m2, respectivamente). No hubo diferencias significativas entre los tres grupos ni en la frecuencia de episodios de hipoglucemia, ni en la satisfacción de los pacientes con su tratamiento (valorado con un cuestionario estándar para pacientes diabéticos) [7].

Estos resultados están en la misma línea de los observados en otros tres ensayos clínicos aleatorios, que presentaban una potencia estadística menor y eran de una calidad metodológica más pobre. Estos tres ensayos comparaban el impacto de añadir metformina con el de añadir una inyección diaria de insulina al tratamiento de pacientes en los que la monoterapia con sulfonilurea ya no conseguía un control glucémico adecuado [8-10].

Control inadecuado con metformina: sin ensayos comparativos. Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó ensayos clínicos que involucrasen a pacientes en los que la monoterapia con metformina hubiera dejado de controlar la hiperglicemia, y que comparasen la adición de insulina (sola o en combinación con metformina) con el tratamiento combinado de metformina con una sulfonilurea.

Un estudio aleatorizado comparó dos inyecciones diarias de una mezcla de un 25% de insulina lispro y un 75% de insulina lispro isofánica más metformina frente a la combinación metformina más glibenclamida (c) [11]. Este ensayo tuvo una duración de 16 semanas e incluyó a 597 pacientes en los que la monoterapia con antidiabéticos orales ya no conseguía un control glucémico adecuado (metformina en el 36% de los pacientes y una sulfonilurea en el 64% restante). El ensayo, dirigido y patrocinado por la empresa que comercializa la insulina lispro, era un ensayo abierto y los pacientes sabían a que grupo se les había asignado. No hubo diferencias significativas entre la metformina más dos inyecciones de insulina y la terapia dual oral en términos de sus efectos sobre los niveles de HbA1c, la frecuencia de episodios de hipoglucemia o los cambios en el peso [11].

Control inadecuado con terapia dual: la adición de insulina más efectiva que la adición de acarbosa. Un ensayo aleatorizado comparó la adición de acarbosa (un inhibidor intestinal de la alfa-glucosidasa) frente a la adición de una inyección diaria de insulina de acción intermedia (insulina isofánica) en 37 pacientes en los que la terapia con metformina y una sulfonilurea ya no conseguían un control glucémico adecuado [12].

Después de 12 semanas de tratamiento los niveles de HbA1c se redujeron en una media de 0,8% en el grupo de la acarbosa y una media de 2,3% en el grupo de la insulina (valores absolutos); no hubo cambios significativos en el peso en ninguno de los grupos; y se produjeron dos casos de hipoglucemia (no graves) en cada grupo. La flatulencia intestinal fue más frecuente en el grupo de la acarbosa: fue “grave” en el 30% de los pacientes en el grupo de la acarbosa y en el 6,7% de los pacientes en el grupo de la insulina (p < 0,05) [12].

Control inadecuado con terapia dual: la adición de una glitazona no es más efectiva que la adición de insulina. Tres ensayos aleatorizados que incluían a un total de 1.485 pacientes compararon un régimen triple oral (metformina más una sulfonilurea y pioglitazona o rosiglitazona) con la combinación de insulina más metformina (más una sulfonilurea en dos ensayos) en pacientes en los que la terapia con metformina y una sulfonilurea o una glinida ya no conseguían un control glucémico adecuado (d) [13].

No hubo diferencias significativas en los niveles de HbA1c o en el cambio de peso entre los grupos. En un ensayo la incidencia de episodios de hipoglucemia fue menor en el grupo que recibió una terapia oral triple. En otro ensayo, los efectos adversos resultaron ser más frecuentes en el grupo que recibió una terapia oral triple.

Actualmente no se recomiendan las glitazonas como una alternativa a la insulina: no se ha probado que puedan prevenir las complicaciones clínicas de la diabetes y conllevan un riesgo de efectos adversos graves como aumento de peso, retención de sodio e insuficiencia cardiaca. Este tipo de régimen triple oral no se ha valorado adecuadamente [13].

En resumen. En pacientes con diabetes tipo 2 en los que la monoterapia con sulfonilurea ya no consigue un control glucémico adecuado, la adición de metformina o de inyecciones diarias de insulina isofánica proporciona un control glucémico similar. A corto plazo, la metformina produce un menor aumento de peso. La adición de tres inyecciones diarias de una insulina análoga de acción ultrarrápida resulta más efectiva que los otros dos tratamientos en términos de reducir los niveles de HbA1c, pero su administración es menos conveniente.

En pacientes en los que la terapia con una sulfonilurea más metformina ya no consigue un control glucémico adecuado, la adición de insulina parece tener un mejor balance riesgo-beneficio que la terapia combinada con tres fármacos antidiabéticos orales.

Adición de un antidiabético oral a la terapia insulínica: eficacia añadida en la reducción de los niveles de HbA1c

Cuando se prescribe insulina a un paciente en el que la terapia antidiabética oral no consigue un control glucémico adecuado ¿es mejor continuar o finalizar la terapia antidiabética oral? Varios ensayos con una metodología correcta han comparado estas estrategias utilizando medidas de impacto indirectas.

Adición de sulfonilurea: niveles de HbA1c más bajos. Un metanálisis publicado en 1996 examinó 16 ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de pacientes con diabetes tipo 2 que ya utilizaban insulina a los que se añadió una sulfonilurea (e) [14]. Estos ensayos tuvieron una duración de entre 6 semanas y un año e incluyeron a un total de 351 pacientes. Según los autores del metanálisis, la adición de una sulfonilurea a la terapia insulínica mejora los niveles de HbA1c (reducción media del 0,85%, en valores absolutos) sin afectar al peso corporal. En este metanálisis no se menciona el impacto de añadir la sulfonilurea sobre el riesgo de hipoglucemia (f).

Hallamos dos ensayos aleatorizados controlados con placebo que se publicaron después de este metanálisis. Uno de estos ensayos, que incluyó a 37 pacientes, no cuestionó las conclusiones del metanálisis [15]. En el otro ensayo, que incluyó a 145 pacientes tratados durante 24 semanas, la reducción de HbA1c no difirió de manera significativa entre el grupo tratado con glimepirida y el tratado con placebo, pero en el grupo de glimepirida hubo más pacientes que informaron de episodios de hipoglucemia no graves (51% frente a 37%, p < 0,05) [16].

Adición de metformina: disminución de HbA1c y pérdida de peso. En un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, doble ciego, se añadió metformina al tratamiento de 390 pacientes con diabetes tipo 2, tratados sólo con dos o cuatro inyecciones diarias de insulina, y tuvo una duración de 16 semanas [17]. Un total de 37 pacientes abandonaron el estudio, entre los que se encontraron 20 pacientes que dejaron el grupo de metformina a causa de sus efectos adversos (principalmente trastornos gastrointestinales).

La media de los niveles basales de HbA1c en los 353 pacientes restantes fue de 7,9%. Después de 16 semanas de tratamiento el nivel de HbA1c era de 7,6% en el grupo placebo y de 6,9% en el grupo de metformina (una diferencia significativa). Los pacientes en el grupo placebo ganaron 1,2 kg de peso de media, mientras que los pacientes en el grupo de metformina perdieron 0,4 kg de peso de media (una diferencia significativa).

La frecuencia de episodios de hipoglucemia fue comparable en el grupo placebo y en el de metformina (una media de 1,1 y 1,5 episodios por mes, respectivamente). En el grupo placebo cuatro casos de hipoglucemia requirieron de asistencia médica, comparado con ocho casos en el grupo de metformina [17].

También se publicaron cuatro ensayos a doble ciego y aleatorizados más pequeños, que incluyeron a un total de 139 pacientes [18-21]. Sus resultados no cuestionan las conclusiones extraídas del ensayo descrito anteriormente. La adición de metformina en pacientes con diabetes tipo 2 que ya recibían tratamiento con varias inyecciones diarias de insulina (incluyendo al menos una inyección de insulina de acción prolongada) tuvo un efecto beneficioso sobre los niveles de HbA1c y el peso corporal, y no tuvo efectos importantes sobre el riesgo de hipoglucemia.

Adición de repaglidina: menos beneficiosa que la adición de metformina. Un ensayo, no ciego, y aleatorizado incluyó a 80 pacientes con diabetes tipo 2 que recibían tratamiento con metformina más una inyección diaria de insulina isofánica. Durante un periodo de tres meses un grupo de pacientes continuó con este tratamiento, mientras que en el otro grupo la metformina se sustituyó por repaglidina, un fármaco que estimula la secreción de insulina pero que no pertenece al grupo de las sulfonilureas [22].

En comparación con la terapia continuada con metformina, la sustitución de metformina por repaglidina condujo a un deterioro del control glucémico y del peso corporal y no tuvo un impacto significativo sobre el riesgo de hipoglucemia.

Adición de sulfonilurea más metformina: no hay ensayos publicados. No encontramos ensayos clínicos que involucrasen a pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina, y que comparasen la adición de metformina más una sulfonilurea con la adición de sólo uno de estos fármacos.

Adición de acarbosa: efecto moderado sobre los niveles de HbA1c. Cuatro ensayos con acarbosa controlados con placebo y aleatorizados, de una duración de entre seis meses y tres años incluyeron a un total de 773 pacientes con diabetes tipo 2 que ya recibían tratamiento con insulina, a veces en combinación con antidiabéticos orales [23-26].

La adición de acarbosa se asoció con un descenso del 0,3% al 0,7% en los niveles de HbA1c (en términos absolutos), pero no tuvo efectos sobre el peso corporal ni sobre la frecuencia de episodios de hipoglucemia.

Adición de glitazona: aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca. Varios ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorios han valorado la adición de una glitazona (pioglitazona o rosiglitazona) durante cuatro a seis meses en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina [27, 28]. En algunos de estos ensayos la glitazona resultó significativamente más efectiva en controlar los niveles de HbA1c, pero este beneficio se contrarrestó con un mayor aumento del peso, una mayor frecuencia de episodios de hipoglucemia y un aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca. En Europa, los resúmenes de las características de productos de la pioglitazona y la rosiglitazona dicen que esta contraindicado combinar estos medicamentos con insulina, debido al riesgo de insuficiencia cardiaca [28].

En resumen. Los antidiabéticos orales son efectivos para el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que ya están recibiendo tratamiento con insulina. Cuando se requiere un control glucémico estricto, la terapia combinada con insulina y un antidiabético oral se justifica en pacientes en los que los antidiabéticos orales ya no consiguen un control glucémico adecuado.

En pacientes con diabetes tipo 2 que ya reciben tratamiento con varias inyecciones diarias de insulina y que podrían beneficiarse de la adición de un antidiabético oral, la metformina parece la mejor opción.

Encontramos 10 ensayos aleatorizados que comparaban un antidiabético oral más una inyección diaria de insulina frente a varias inyecciones diarias de insulina sin un antidiabético oral en pacientes en los que una sulfonilurea, sola o en combinación con metformina, ya no conseguía un control glucémico adecuado (g) [29-38].

Ninguno de estos ensayos era ciego y ninguno duró más de un año. Hemos recopilado sus resultados principales en una tabla disponible en www.prescrire.org  o mediante petición a la publicación Prescrire International. Los puntos principales se resumen a continuación.

Una inyección única más una sulfonilurea: similar a dos o tres inyecciones sin tratamiento oral. Nueve ensayos, que incluían un total de 1.031 pacientes, compararon una sulfonilurea, sola o en combinación con metformina, más una inyección de insulina isofánica (normalmente antes de acostarse) con varias inyecciones diarias de insulina sin tratamiento hipoglucemiante oral [29-36, 38].

La reducción de los niveles de HbA1c fue similar en ambos grupos (aproximadamente 1,5-2,5% en términos absolutos), pero en la mayoría de los ensayos el aumento medio de peso fue mayor con monoterapia insulínica: la diferencia fue significativa (entre 0,7 kg y 3,9 kg) en ensayos que tuvieron hasta una duración mínima de 24 semanas.

No hubo diferencias significativas en la frecuencia de episodios de hipoglucemia en cinco de los seis ensayos que incluían esta medida de impacto. En un ensayo los episodios de hipoglucemia fueron menos frecuentes con insulina más un antidiabético oral que con dos inyecciones diarias de insulina [29-31, 34, 36, 38]. Sólo se informó de dos casos graves de hipoglucemia en los ochos ensayos que incluyeron este indicador, y ambos casos se produjeron en pacientes tratados con insulina más una sulfonilurea [29, 31-36, 38].

Un ensayo que incluyó a 364 pacientes comparó el tratamiento con una sulfonilurea (sola o en combinación con metformina) más una inyección matutina de insulina glargina frente al tratamiento con dos inyecciones diarias de una mezcla de insulina estándar e insulina isofánica sin ningún antidiabético oral [37]. A las 24 semanas del estudio hubo una reducción significativamente mayor de los niveles de HbA1c en el grupo sulfonilurea-insulina glargina (una disminución en términos absolutos del 1,64% frente a un 1,31% con monoterapia insulínica). Los episodios de hipoglucemia también fueron menos frecuentes con sulfonilurea más insulina glargina.

Una única inyección de insulina más metformina frente a una única inyección de insulina más una sulfonilurea. Uno de estos ensayos incluyó un grupo tratado con metformina más una inyección antes de acostarse de insulina isofánica [29]. En este ensayo comparativo de un año de duración, que incluyó a 96 pacientes aleatorizados en cuatro grupos, la combinación metformina más insulina isofánica antes de acostarse redujo de manera más significativa los niveles de HbA1c que dos inyecciones diarias de insulina isofánica o que la combinación de una sulfonilurea más insulina isofánica a la hora de acostarse (reducción aproximada de HbA1c del 0,5% en términos absolutos); la combinación metformina más insulina isofánica también se asoció con un aumento de peso significativamente menor (0,9 kg frente a 3,9-4,6 kg), y asimismo produjo menos episodios de hipoglucemia que las dos inyecciones de insulina [29].

Sin embargo, al valorar estos resultados hay que tener en cuenta el tamaño reducido de los grupos y la gran proporción de pacientes que abandonaron el ensayo (21% en el grupo que recibió metformina e insulina).

Otro ensayo clínico comparativo, publicado únicamente como resumen en un congreso, con una duración de 26 semanas y 143 pacientes aleatorizados en cuatro grupos, no confirmó la superioridad de la combinación metformina-insulina sobre la combinación sulfonilurea-insulina en términos de niveles de HbA1c, aumento de peso o frecuencia de episodios de hipoglucemia [39].

Una única inyección de insulina más repaglidina: no mejor que una única inyección de insulina más una sulfonilurea. Un ensayo aleatorio, que incluyó a 80 pacientes en los que el tratamiento oral ya no conseguía un control glucémico adecuado, comparó tres dosis diarias de repaglidina (4 mg) con dos dosis diarias de glicazida (160 mg), ambas combinadas con una inyección antes de acostarse de insulina de acción intermedia (insulina isofánica) [40].

No hubo diferencias significativas entre los dos tratamientos con respecto a los niveles de HbA1c, el aumento de peso o la frecuencia de episodios de hipoglucemia.

Una inyección única de insulina más monoterapia o terapia dual oral: resultados conflictivos. Tres ensayos aleatorios compararon la combinación metformina más una sulfonilurea frente a la monoterapia con sulfonilurea o metformina en pacientes que también recibían tratamiento con una inyección diaria de insulina isofánica o insulina glargina [29, 39, 41]. Estos ensayos tuvieron una potencia estadística baja, ya que sólo incluyeron en el análisis entre 32 y 134 pacientes. No consiguieron demostrar si la terapia dual oral suponía o no una ventaja en términos de control glucémico cuando se comparaba con la monoterapia oral en pacientes que también recibían tratamiento con una inyección diaria de insulina.

Una inyección de insulina más tratamiento oral: ¿qué insulina? Cuatro ensayos compararon una inyección de insulina isofánica antes de acostarse con una inyección de insulina glargina (una insulina análoga de acción prolongada) en pacientes que también recibían tratamiento con una sulfonilurea. Se han publicado en detalle tres ensayos con más de 200 pacientes en cada grupo [42-44].

En términos de reducción de los niveles de HbA1c no hubo diferencias significativas entre la adición de una inyección diaria de insulina glargina frente a la adición de insulina isofánica en pacientes en los que el tratamiento oral no conseguía un control glucémico adecuado. Dependiendo del ensayo, la reducción media de los niveles de HbA1c, en términos absolutos, fue del 1% y del 1,6% a los seis meses, y de 0,7% al año. Al final de los periodos de tratamiento, los niveles medios de HbA1c oscilaron entre 6,96% y 8,26%, según el ensayo y el grupo en tratamiento. No hubo diferencias significativas en el aumento medio de peso entre los grupos. Los episodios de hipoglucemia resultaron un poco menos frecuentes en los pacientes tratados con insulina glargina [42-44].

A pesar de la evidencia de los ensayos descrita anteriormente, la insulina glargina no es la insulina mejor evaluada en combinación con la terapia antidiabética oral. En ausencia de un seguimiento adecuado a largo plazo, los riesgos y beneficios a largo plazo siguen siendo desconocidos.

En resumen. En pacientes con diabetes tipo 2 en los que la terapia oral ya no consigue un control glucémico adecuado, el tratamiento que combina una inyección diaria de insulina isofánica con un una sulfonilurea parece tener un balance riesgo-beneficio ligeramente superior a varias inyecciones diarias de insulina sin un antidiabético oral. La combinación de una inyección diaria de insulina isofánica con metformina puede tener un balance riesgo-beneficio mejor, pero los datos que apoyan esta opción de tratamiento son mucho más limitados.

La reducción media de HbA1c observada al añadir una inyección diaria de insulina de acción prolongada a un régimen oral que no consigue un control glucémico adecuado osciló entre aproximadamente el 0,7% y el 2,5% en los diferentes ensayos.

¿Qué opciones tienen los pacientes cuando el tratamiento con una inyección diaria de insulina más un antidiabético oral ya no consigue un control glucémico adecuado?

Los ensayos mencionados anteriormente sugieren que el incremento del número de inyecciones diarias de insulina no disminuye los niveles de HbA1c si se interrumpe la terapia antidiabética oral. Pero, una combinación de varias inyecciones diarias de insulina más un antidiabético oral ¿controla mejor la glicemia?

Tres inyecciones de insulina lispro tienen más efecto sobre los niveles de HbA1c que una inyección de insulina isofánica. Dos ensayos compararon tres inyecciones diarias (una antes de cada comida) de una insulina análoga de acción ultrarrápida (insulina lispro) con una única inyección antes de acostarse de insulina de acción intermedia (insulina isofánica) en 365 pacientes que también recibían tratamiento con una sulfonilurea [7, 36].

Tres inyecciones diarias de insulina lispro resultaron significantemente más efectivas que una inyección de insulina isofánica en términos de niveles de HbA1c, con reducciones absolutas del 2,4% y del 1,8%, respectivamente, después de tres meses en un ensayo, y una reducción del 1,6% y del 1,2% después de dos meses en el otro ensayo. El aumento de peso fue mayor en el grupo de la insulina lispro, con un incremento medio del índice de masa corporal de 3,4 kg/m2 y 2,3 kg/m2 a los tres meses (p = 0,051), y con un aumento medio del peso de 1,2 kg y 0,6 kg a los dos meses (p = 0,04) [7, 36]. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de episodios de hipoglucemia.

Varias inyecciones diarias de insulina más metformina. En los ensayos clínicos descritos anteriormente, la metformina en combinación con varias inyecciones diarias de insulina, incluyendo al menos una inyección de insulina de acción prolongada, produjo niveles significativamente inferiores de HbA1c, así como un menor aumento de peso que varias inyecciones diarias de insulina sin un antidiabético oral [17, 18, 20].

Un ensayo, publicado únicamente como resumen en un congreso, comparó dos inyecciones diarias de una mezcla de insulina asparta (una insulina análoga de acción ultrarrápida) e insulina isofánica asparta con una inyección de insulina glargina en 233 pacientes que también recibían tratamiento con metformina, con o sin una glitazona [45]. La dosis diaria media de insulina fue superior en el grupo de insulina asparta (0,82 UI/kg) que en el grupo de insulina glargina (0,55 UI/kg). Al final de este ensayo de 28 semanas de duración, los niveles de HbA1c fueron significativamente inferiores en el grupo que recibía dos inyecciones diarias de insulina (6,91%) que en el grupo que recibía una inyección de insulina glargina (7,41%). Sin embargo, el aumento de peso fue mayor en el grupo que recibía dos inyecciones que en el grupo que recibía una inyección de insulina glargina (5,4 kg frente a 3,5 kg, p = 0,0013). Los episodios de hipoglucemia fueron más frecuentes con dos inyecciones que con una inyección (43% frente a 16%). Sólo se informó de un episodio de hipoglucemia grave en un paciente que recibía una inyección diaria [45].

En resumen. En aquellos pacientes que tienen un control glucémico inadecuado, a pesar de la administración de una inyección diaria de insulina más un antidiabético oral, una combinación de varias inyecciones diarias de insulina más metformina o una sulfonilurea probablemente mejora el control glucémico. Sin embargo, esto no ocurre cuando el tratamiento consta de varias inyecciones diarias de insulina sin un antidiabético oral.

En la práctica: una estrategia progresiva

Aunque la evidencia de los ensayos clínicos disponibles es parcial y no consigue responder a muchas preguntas importantes, podemos llegar a la conclusión de que la insulina es una opción apropiada para pacientes con diabetes tipo 2 en los que el control glucémico con terapia oral ya no resulta satisfactorio. No se ha comparado el impacto clínico de los diferentes regímenes de administración de insulina; es por eso que la selección debe hacerse según medidas de impacto indirectas (HbA1c), efectos adversos (aumento de peso, episodios de hipoglucemia) y comodidad.

Cuando no se consigue un control glucémico adecuado con una sulfonilurea (sola o en combinación con metformina), la adición de una inyección antes de acostarse de insulina isofánica a un antidiabético oral parece ser el régimen insulínico con el mejor balance riesgo-beneficio a corto plazo.

No hay ensayos clínicos en donde se hayan comparado las opciones de tratamiento para los pacientes en los que una combinación de una inyección antes de acostarse de insulina y un antidiabético oral no consiguen un control glucémico adecuado. Comparaciones indirectas sugieren que el tratamiento más efectivo sobre los niveles de HbA1c es una combinación de metformina y varias inyecciones diarias de insulina, incluyendo al menos una inyección de insulina de acción prolongada; o, como alternativa, tres inyecciones diarias de una insulina análoga de acción ultrarrápida más una sulfonilurea.

Lamentablemente la valoración a largo plazo de la terapia insulínica en la diabetes tipo 2 resulta inadecuada. En particular, los datos actuales no consiguen mostrar el impacto de la insulina sobre la mortalidad o la morbilidad. Hasta el momento no se han comparado unas estrategias terapéuticas con otras. Dada la frecuencia y gravedad de la diabetes tipo 2, se deberían utilizar fondos públicos para resolver estas lagunas de conocimiento.

a. En pacientes sin signos de microangiopatía, el riesgo de complicaciones clínicas relacionadas con microangiopatías diabéticas es casi cero cuando la esperanza de vida es menor de 5 años. En pacientes con una esperanza de vida mayor, el riesgo se correlaciona con la duración de la diabetes y el grado de hiperglucemia.
b. Esta revisión sistemática se restringió a ensayos publicados en inglés (ref. 4).
c. La dosis media diaria de los antidiabéticos orales fue de 1.813 mg de metformina en el grupo insulina-metformina, de 1.962 mg de metformina y 14,2 mg de glibenclamida en el otro grupo (ref. 11).
d. Según el ensayo, la terapia insulínica consiste en una inyección antes de acostarse de insulina isofánica, una inyección diaria de insulina glargina o dos inyecciones diarias de una mezcla de insulinas (30% de insulina regular y 70% de insulina isofánica) (ref. 13).
e. Se excluyeron de este metanálisis aquellos ensayos en los que se utilizó metformina (ref. 14).
f. De acuerdo con otra revisión sistemática publicada en el año 2001, sólo se informó en 4 de los 19 estudios de la frecuencia de episodios de hipoglucemia en ensayos clínicos que comparaban una sulfonilurea frente a un placebo en pacientes tratados con insulina (ref.27).
g. Un equipo de Cochrane que llevó a cabo una revisión sistemática del mismo tema en mayo de 2004 incluyó dos ensayos más, uno publicado en húngaro y otro en alemán. De acuerdo con los autores de esta revisión, estos ensayos eran defectuosos (puntuación de calidad metodológica de 1 sobre 7) (ref. 46). Las conclusiones de estos autores son similares a las nuestras.

Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en búsquedas prospectivas continuas en los índices de las principales revistas internacionales, Current Contents-Clinical Medicine y boletines miembros de la International Society of Drug Bulletins (ISDB) en la biblioteca de Prescrire y en consultas rutinarias de libros de texto de farmacología clínica (Martindale The Complete Drug Reference y Clinical Evidence). También realizamos búsquedas de artículos de revisión importantes (guías prácticas, recomendaciones, comunicaciones de consenso, artículos sistemáticos y ensayos clínicos recientes) en las siguientes bases de datos: Cochrane (2005, número 1), Embase Excerpta/Medica Drugs and Pharmacology (1996 – 1º trimestre de 2005) y Medline (1996 – 3ª semana de noviembre de 2004) hasta el 16 de febrero de 2005; y las siguientes websites: AHRQ, Infobanque AMC, Anaes, BML, Inahta, NeLH Guidelines Finder, NGC, NICE, SIGN y Uspstf, hasta el 19 de enero de 2005.

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(regresa a investigaciones)