Pioglitazona, rosiglitazona y rosiglitazona más metformina. Combinación glitazona más antidiabético oral: evaluación inadecuada (Pioglitazone, rosiglotazone, and rosiglotazone + metformin. Glitazone + Oral antidiabetic combination: inadequately evaluated)
Prescrire Internacional 2005;25(260):245-253 – Traducido por Enrique Muñoz

– Cuando una monoterapia no proporciona un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2, la mayoría de las pautas recomiendan metformina en combinación con una sulfonilurea hipoglucemiante como tratamiento estándar, a pesar de la falta de impacto probado sobre la morbilidad o la mortalidad. Otras opciones incluyen la terapia con insulina o renunciar al objetivo de un control glucémico estricto.

– En el mercado francés, la pioglitazona y la rosiglitazona están aprobadas para usarse en combinación con sulfonilureas cuando la metformina está contraindicada o el paciente no la tolera bien.

– En octubre de 2004 se lanzó al mercado francés una dosis fija compuesta por 1 ó 2 mg de rosiglitazona más 500 mg de metformina (clorhidrato).

– Se amplió la indicación de la rosiglitazona como agente en una terapia triple en combinación con metformina más una sulfunilurea.

– No se ha hecho ningún ensayo clínico para valorar los efectos de la rosiglitazona o la pioglitazona en combinación con otros fármacos antidiabéticos orales sobre la mortalidad o la morbilidad.

– Varios ensayos han comparado los efectos hipoglucemiantes de la terapia dual con rosiglitazona o pioglitazona más una sulfonilurea o metformina, con los de la terapia dual con metformina y una sulfonilurea.

– Estos ensayos clínicos indican que en términos de niveles de HbA1c, la terapia dual con rosiglitazona o pioglitazona tiene una efectividad similar a la terapia combinada con metformina más una sulfonilurea.

– El principal efecto adverso conocido de la pioglitazona y la rosiglitazona es la retención de sodio, que puede provocar edema o anemia por hemodilución y puede agravar o producir insuficiencia cardíaca.

– La pioglitazona tiene un efecto positivo sobre el perfil lipídico, mientras que la rosiglitazona incrementa el nivel de colesterol LDL.

– Una terapia dual con pioglitazona más una sulfonilurea produce un mayor aumento de peso que con metformina más una sulfonilurea.

– Varios ensayos han valorado terapias triple que incluyen una glitazona. Tres ensayos controlados con placebo y de doble ciego han evaluado la pioglitazona (un ensayo, con cerca de 300 pacientes) o la rosiglitazona (dos ensayos, aproximadamente 1200 pacientes) durante 12 a 26 semanas en pacientes con un control glucémico inadecuado que recibían tratamiento con terapia dual compuesta por una sulfonilurea más metformina. El descenso del nivel de hemoglobina glicosilada fue del 0,3% al 1,1 % (en valores absolutos), dependiendo del ensayo y de la dosis, pero acompañado de los efectos adversos habituales como aumento de peso, anemia y edema. Tres ensayos, ninguno de ellos ciego, han comparado regímenes orales con tres agentes que incluían una glitazona con la terapia con insulina más metformina, sola o en combinación con una sulfonilurea; el tratamiento que incluía una glitazona, en términos de su impacto sobre el nivel de hemoglobina glicosilada no resultó más efectivo, pero se asoció con un incremento de los efectos adversos y de abandonos del tratamiento.

– Debido a la escasez de datos clínicos disponibles a comienzos de 2005, la pioglitazona y la rosiglitazona no deben utilizarse en el manejo de la diabetes tipo 2.

Cuando las medidas dietéticas, el ejercicio y la monoterapia antidiabética oral fracasan en el control de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2, la mayoría de las pautas de la práctica clínica recomiendan pasar a una combinación de metformina más una sulfonilurea [1]. Sin embargo, el único ensayo comparativo disponible que incluye resultados clínicos sugiere que esta combinación puede tener un impacto negativo sobre la mortalidad (evidencia débil) [1].

Nuestra revisión bibliográfica sugiere que se pueden considerar otras alternativas, como la utilización de insulina o continuar con la monoterapia con un objetivo glucémico menos estricto [1]. Otra alternativa consiste en añadir pioglitazona (Actos©, Takeda) o rosiglitazona (Avandia©, GlaxoSmithKline), que se han aprobado en Europa como adyuvantes en caso de un control glucémico inadecuado con monoterapia. Sin embargo, cuando examinamos por primera vez estos antidiabéticos orales en el año 2002, no hallamos ensayos basados en criterios clínicos de valoración (prevención de complicaciones diabéticas, mortalidad, etc.). Los problemáticos perfiles de seguridad de la pioglitazona y la rosiglitazona también sugieren que los riesgos pueden pesar más que los beneficios cuando se utilizan a largo plazo [2].

Desde octubre 2004, GlaxoSmithKline comercializa en el mercado francés un producto a dosis fijas que está compuesto por 1 ó 2 mg de rosiglitazona más 500 mg de clorhidrato de metformina (Avandamet) para el tratamiento de pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2 en los cuales la terapia única con metformina no proporciona un control glucémico adecuado. En el año 2004, la indicación de la rosiglitazona se incluyó también en un régimen de terapia triple con metformina más una sulfonilurea.

Volveremos a examinar la evidencia de las combinaciones de administración oral de pioglitazona y rosiglitazona centrándonos en los resultados clínicos (mortalidad y complicaciones clínicas de la diabetes), y comparando estas combinaciones con otras alternativas tales como la monoterapia continuada, la terapia dual sin una glitazona y pasar a una terapia con insulina.

Desde el año 2002 se han completado varios ensayos clínicos, pero pocos se han publicado en su totalidad. Los datos disponibles aun no consiguen responder a varias cuestiones importantes, principalmente porque no hay ensayos clínicos que valoren el impacto de la pioglitazona o la rosiglitazona sobre la mortalidad o sobre las complicaciones clínicas de la diabetes (a).

Terapia dual versus monoterapia: nuevos ensayos, sin nuevas conclusiones. Cuando examinamos por primera vez la evidencia de la pioglitazona y la rosiglitazona, hallamos varios ensayos (seis con rosiglitazona, cinco con pioglitazona) que utilizaban medidas de impacto intermedias. Estos ensayos comparaban una glitazona combinada con metformina o con una sulfonilurea frente a la monoterapia continuada con una sulfonilurea o metformina [2].

Desde entonces hemos identificado otros 12 ensayos clínicos aleatorios que comparan los regímenes dobles que combinan rosiglitazona con una sulfonilurea o con metformina, frente a la monoterapia continuada con sulfonilurea o metformina (b, c) [3-13].

Estos ensayos simplemente confirman los resultados de los estudios existentes: la terapia doble a base de una glitazona en combinación con una sulfonilurea o metformina proporciona un mejor control glucémico que la monoterapia continuada con metformina o sulfonilurea.

En comparación con la monoterapia con sulfonilurea o metformina, la terapia con pioglitazona junto con uno de estos fármacos reduce significativamente los niveles de triglicéridos (-0,38 mmol/l a -0,77 mmol/l, según el ensayo), aumenta significativamente el colesterol HDL (+0,06 mmol/l a +0,14 mmol/l, según el ensayo) y carece de efectos significativos sobre el colesterol LDL [7].

En comparación con la monoterapia con metformina, la combinación rosiglitazona-metformina aumenta significativamente el colesterol HDL (+0,13 mmol/l como media en los ensayos clínicos) y el colesterol LDL (+0,31 mmol/l como media en los ensayos clínicos) [14]. En comparación con la monoterapia con sulfonilurea, la combinación rosiglitazona-sulfonilurea aumenta significativamente el nivel de colesterol HDL si se administra una dosis de 4 mg de rosiglitazona, pero incrementa el colesterol LDL si se utilizan dosis de 2 mg (aproximadamente +0,27 mmol/l como media en los ensayos clínicos con una dosis diaria de 4 mg) [4,8,14].

Terapia dual con glitazona versus metformina más una sulfonilurea. Cuando examinamos por primera vez la evidencia de la pioglitazona y la rosiglitazona, no hallamos ensayos que compararan regímenes duales con alguna de estas glitazonas con la terapia con metformina más una sulfonilurea (d). Desde entonces hemos identificado siete ensayos clínicos aleatorios que comparan la terapia dual con glitazona frente a la combinación metformina más una sulfonilurea: tres ensayos con rosiglitazona, pequeños y metodológicamente cuestionables, y cuatro ensayos sobre pioglitazona, dos de los cuales parecen metodológicamente aceptables pero cuyos resultados sólo se han publicado parcialmente [15-23]. Los resultados principales de estos ensayos se muestran en la tabla.

La duración y el poder estadístico de estos ensayos son inadecuados. No fue posible extraer conclusiones sobre el posible impacto de los tratamientos sobre la mortalidad. La terapia dual con glitazona tiene efectos similares sobre los niveles de HbA1c a los que se consiguen con la combinación sulfonilurea-metformina. En un ensayo, la combinación de rosiglitazona con glibenclamida (una sulfonilurea) tuvo un efecto significativamente inferior sobre el nivel de HbA1c que el producido por la combinación metformina-glibenclamida [16].

En estos ensayos, la combinación de pioglitazona más una sulfonilurea o metformina tuvo un efecto ligeramente más favorable sobre el perfil lipídico que la combinación de una sulfonilurea más metformina [20]. Informes de los ensayos clínicos que comparan la terapia dual con rosiglitazona frente a la terapia con metformina más una sulfonilurea no proporcionan información sobre los cambios en el perfil lipídico.

No hallamos ningún ensayo clínico que comparase la terapia dual con glitazona frente a otros regímenes duales con antidiabéticos orales: metformina más repaglidina; y metformina o una sulfonilurea más un inhibidor de la alfa-glucosidasa (acarbosa o miglitol). Estos otros regímenes duales no se han evaluado en términos de su impacto clínico.

Terapia dual con glitazona versus insulina. Un ensayo que incluyó a 246 pacientes que recibieron tratamiento durante 18 semanas comparó la combinación pioglitazona-glibenclamida frente a una mezcla preestablecida de 30% de aspartato de insulina y 70% de insulina isófana [24]. El breve informe de este ensayo expone que la pioglitazona más la glibenclamida es menos efectiva que la insulina en términos de control glucémico, pero esta diferencia aparentemente no afectaba al nivel de Hba1c. No hay datos disponibles sobre el impacto de estos tratamientos en el peso corporal o en el perfil lipídico.

Pioglitazona versus rosiglitazona. Cuando se comparó la pioglitazona y la rosiglitazona no se encontraron diferencias en su capacidad para controlar los niveles glucémicos, pero la pioglitazona tuvo un impacto más positivo sobre el perfil lipídico [2]. Esto se confirmó en un ensayo que comparaba la pioglitazona con la rosiglitazona en pacientes que también tomaban glimepirida, una sulfonilurea [25].

La insuficiencia cardiaca es el efecto adverso más grave de la monoterapia con pioglitazona y rosiglitazona [26]. Es interesante comparar los perfiles de seguridad de tratamientos con dos medicamentos, incluyendo la pioglitazona o rosiglitazona, con combinaciones de metformina más una sulfonilurea. Dada la ausencia de datos que muestren el posible impacto de estos regímenes duales sobre el estado clínico, un perfil de seguridad más favorable podría ayudar a determinar la mejor opción de tratamiento para pacientes que no pueden recibir monoterapia continuada ni empezar a utilizar insulina.

Frecuencia similar de acontecimientos adversos graves en ensayos clínicos. Los dos ensayos que comparaban la terapia dual con pioglitazona frente a metformina más una sulfonilurea, que incluyeron a 630 y 639 pacientes tratados durante dos años, documentaron que proporciones comparables de pacientes en los diferentes grupos de tratamiento abandonaron el ensayo durante el primer año debido a acontecimientos adversos (2,5% frente a 4,4% y 6,3% frente a 5,9%) [18,19]. Las tasas correspondientes al segundo año de seguimiento no se han publicado. No hay información disponible sobre el número de efectos adversos graves o abandonos en ensayos que comparan la terapia dual con rosiglitazona frente a las combinaciones sulfonilurea-metformina.

Insuficiencia cardíaca. Un análisis combinado de cuatro ensayos aleatorizados, a doble ciego y con una duración de un año, que sólo se ha publicado como resumen en un congreso, mostró que la incidencia de insuficiencia cardíaca era similar en pacientes tratados únicamente con pioglitazona o con terapia combinada con pioglitazona (12 casos entre 1857 pacientes) y en pacientes tratados con monoterapia o con terapia combinada con metformina o gliclazida (10 casos entre 1856 pacientes) [27]. Sin embargo, la potencia estadística de estas comparaciones resulta insuficiente para descartar un incremento moderado en el riesgo de efectos adversos poco frecuentes pero graves. Estudios de farmacoepidemiología y farmacovigilancia proporcionan información adicional sobre efectos adversos graves (e).

Un estudio retrospectivo realizado en EE.UU. y publicado en el año 2003 comparó la incidencia de insuficiencia cardíaca en 5.441 pacientes tratados con glitazonas y en 28.103 pacientes tratados con otros antidiabéticos orales; el riesgo de insuficiencia cardíaca fue 1,74 veces superior en el grupo tratado con glitazona, tras ajustar para otros factores de riesgo (intervalo de confianza de 95%: 1,54-1,97) (28). Hubo 36 casos adicionales de insuficiencia cardíaca por cada 1.000 pacientes tratados durante 40 meses (15 necesitaron hospitalización), sin que se detectaran diferencias significativas entre las glitazonas [28].

En un estudio epidemiológico realizado en EE.UU., se les dio seguimiento prospectivo a 26.973 pacientes tratados con pioglitazona u con otro antidiabético oral durante 18 meses. Tras ajustar por otros factores de riesgo, el riesgo de insuficiencia cardíaca fue 1,2 veces superior en el grupo tratado con pioglitazona [29].

Estos dos estudios epidemiológicos son difíciles de interpretar debido a su realización en EE.UU., donde la monoterapia con glitazona en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (fase I y II de la NYHA -New York Heart Association-) y la combinación terapéutica glitazona-insulina no están contraindicadas. Esto puede haber influido en los resultados, a pesar de haber ajustado para otros factores potenciales de riesgo.

Un ensayo clínico comparó a pacientes con insuficiencia cardíaca (fase II o III de la NYHA) tratados durante 24 semanas con pioglitazona con los tratados durante el mismo periodo con glibenclamida: el 9,9% de los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron que ser hospitalizados por una exacerbación de la insuficiencia cardiaca, comparado con el 4,7% de los pacientes tratados con glibenclamida [30].

Según los Resúmenes franceses de las Características del Producto (RCP), la rosiglitazona y la pioglitazona están contraindicadas en pacientes con antecedentes o con insuficiencia cardiaca sintomática o asintomática [31,32].

Aumento de peso. Un incremento de la grasa corporal es un efecto adverso común de la pioglitazona y la rosiglitazona, debido a su mecanismo de acción [2]. Asimismo éste es un efecto conocido de las sulfonilureas y de la insulina. En dos ensayos clínicos que comparaban pioglitazona con metformina en pacientes tratados también con una sulfonilurea, los pacientes que tomaban pioglitazona experimentaron un aumento de peso significativamente mayor (a los 4 y 12 meses, respectivamente) [21,32]. En el ensayo que comparaba la pioglitazona con la glicazida en pacientes que también recibían tratamiento con metformina, el aumento de peso fue similar en ambos grupos [33]. No existen datos disponibles sobre el peso corporal procedentes de ensayos clínicos que comparen la terapia dual con rosiglitazona frente a la combinación metformina-sulfonilurea.

En los ensayos clínicos el edema se produjo con más frecuencia con la pioglitazona más una sulfonilurea que con la metformina más una sulfonilurea (6,9% frente a 1,6%); y también se produjo con más frecuencia con la pioglitazona más la metformina que con la metformina más la gliclazida (6,2% frente a 2,2%) [18,20,21]. Los informes disponibles de ensayos que comparan la terapia dual de rosiglitazona frente a la metformina más una sulfonilurea no proporcionan datos comparativos sobre la frecuencia de este efecto adverso.

Anemia. Con frecuencia la pioglitazona y la rosiglitazona producen un descenso de la concentración de hemoglobina, debido parcialmente a una hemodilución inducida por la retención de sodio [2]. En los ensayos clínicos, la anemia se observó en el 8,5% de los pacientes diabéticos obesos tratados con la combinación rosiglitazona-metformina [34]. Según el RCP de EE.UU., se ha informado de este efecto adverso en el 1,2% de los pacientes tratados con pioglitazona más metformina [30]. Sin embargo, esta cifra se basa en un único ensayo y no tiene en cuenta los resultados de un estudio más grande [20,35].

No existe información disponible sobre la incidencia de la anemia en este último ensayo.

Menos hipoglucemias y diarrea. En el único ensayo que comparaba la combinación pioglitazona-glibenclamida frente a insulina, los episodios de hipoglucemia resultaron más frecuentes con insulina (1,5 frente a 0,1 episodio por año) [24]. En los ensayos clínicos, los episodios de hipoglucemia fueron menos frecuentes con pioglitazona más una sulfonilurea que con metformina más una sulfonilurea (10,7% frente a 14,1%), y con la combinación pioglitazona-metformina que con la combinación metformina-glicazida (1,3% frente a 11,2%) [20].

De manera similar, la incidencia de diarrea fue de un 2,5% con pioglitazona más una sulfonilurea, comparado con el 12,5% de la combinación metformina-sulfonilurea [18].

El fundamento del tratamiento de la diabetes tipo 2 es la reducción de los factores de riesgo cardiovasculares y de los estilos de vida poco saludables: esto incluye la adopción de una dieta hipocalórica y menos aterogénica, y el incremento del ejercicio. Sin datos comparativos no se puede determinar cual es el régimen farmacológico más efectivo, en términos de morbilidad y mortalidad, cuando la monoterapia con metformina o una sulfonilurea resulta inadecuada para el control glucémico.

En comparación con la monoterapia continuada, añadir pioglitazona o rosiglitazona al tratamiento mejora el control glucémico pero conlleva el riesgo de un aumento de peso y de efectos adversos adicionales, algunos de los cuales, como la insuficiencia cardiaca, pueden ser graves.

En comparación con la combinación metformina-sulfonilurea, las combinaciones de pioglitazona o rosiglitazona más una sulfonilurea o metformina no proporcionan un mejor control glucémico ni una disminución de la frecuencia de los efectos adversos graves. Por el contrario, ambas glitazonas incrementan el riesgo de insuficiencia cardiaca, que no se conoce como efecto adverso de la combinación de metformina con sulfonilureas.

La rosiglitazona, a diferencia de la pioglitazona, también tiene un impacto negativo sobre el perfil lipídico. No disponemos todavía de estudios que comparen el impacto clínico de la terapia dual con glitazonas, con otras combinaciones duales de antidiabéticos orales: metformina más repaglinida; metformina o una sulfonilurea más un inhibidor de las alfa-glucosidasa (acarbosa o miglitol). También hay demasiada poca información que compare la terapia con insulina frente a la terapia combinada con una glitazona más metformina o una sulfonilurea.

A pesar del incremento de la prevalencia de la diabetes tipo 2, no disponemos todavía de una combinación de fármacos hipoglucemiantes que tenga un impacto probado sobre la morbilidad o la mortalidad. No hay justificación para añadir tratamientos basados en la pioglitazona o la rosiglitazona a la lista actual de regímenes duales, a menos que ensayos comparativos futuros demuestren que tienen un impacto positivo en los indicadores clínicos. Lo mismo ocurre con los regímenes triples compuestos por una glitazona más metformina y una sulfonilurea.

a. Un ensayo aleatorio en curso con mediciones de resultados clínicos compara las combinaciones rosiglitazona más metformina y rosiglitazona más una sulfonilurea frente a metformina más una sulfonilurea. Los resultados deberían estar disponibles en el año 2008 [ref. 36].

b. Al realizar nuestro análisis anterior [ref. 2], sólo se habían publicado los resultados del subgrupo “mejicano” (116 pacientes) de uno de estos ensayos (el estudio 044, con un total de 152 pacientes) [refs. 5,6]. La publicación no especificó que éste era un análisis de un subgrupo, y tuvimos en cuenta estos resultados.

c. Dos ensayos aleatorios han comparado las combinaciones pioglitazona-repaglidina y rosiglitazona-repaglidina frente a la monoterapia con repaglidina. La combinación glitazona-repaglidina resultó más efectiva que la monoterapia con repaglidina sobre el nivel de HbA1c [refs. 37,38].

d. En Europa, las combinaciones pioglitazona-insulina y rosiglitazona-insulina están contraindicadas debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca.

e. En una cohorte alemana de 22.208 pacientes tratados con rosiglitazona (probablemente como parte de un régimen dual en la mayoría de los casos, en vista de términos de licencia en Alemania para la rosiglitazona en ese momento) durante una media de 6 meses, el 1,1% de los pacientes tuvieron efectos adversos “graves” (no se han proporcionado detalles posteriores) [ref. 39].

Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en búsquedas prospectivas continuas en los índices de las principales revistas internacionales, Current Contents-Clinical Medicine y boletines miembros de la International Society of Drug Bulletins (ISDB) en la biblioteca de Prescrire; consultas rutinarias de libros de texto de farmacología clínica (Martindale The Complete Drug Reference, etc.); y consultas rutinarias de las páginas de internet de la European Medicines Agency (EMEA) y de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, hasta el 18 de febrero de 2005. También realizamos búsquedas en las siguientes bases de datos: Cochrane (2005, número 1), Embase Excerpta/Medica Drugs and Pharmacology (1989 – 1º trimestre de 2005), Medline (1966 – 4ª semana de enero de 2005) y Reactions (1983 – diciembre 2004); y las siguientes páginas de internet: DERP, HTA, NICE y SIGN, hasta el 7 de febrero de 2005; y el registro de ensayos clínicos de GlaxoSmithKline (ctr.gsk.co.uk) el 5 de noviembre de 2004. En respuesta a nuestra solicitud de información, GlaxoSmithKline y Takeda nos enviaron algunos documentos administrativos básicos y documentos publicados; GlaxoSmithKline también nos envió algunos informes de expertos de ensayos clínicos.

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*: p < 0,05 frente a grupo control
TG: Triglicéridos
SD: Sin datos

a- En porcentaje
b- Los autores no dan cifras

(regresa a investigaciones)