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Investigaciones

Estudio farmacoepidemiológico de las reacciones adversas a medicamentos (Ram) en ingresantes a la carrera de medicina
Maria Etel Espindola de Markowsky y Carlos Alberto Markowsky

Resumen

Los medicamentos son una de las herramientas terapéuticas y más que cualquier otro tratamiento médico corren el riesgo de ser utilizados en condiciones no controladas y en forma incorrecta. Casi toda la población los consume y sus precios van en aumento, por ello el estudio y el fomento de su utilización  apropiada constituyen una preocupación fundamental de todos los agentes que intervienen en el mercado de la salud.

En las sociedades modernas existe una cultura de la medicalización, con cada síntoma se ingiere un medicamento. La automedicación en jóvenes no es un problema local, ni regional.

En este sentido la Farmacovigilancia  se ocupa de la identificación y valoración de los efectos del uso, agudo y crónico, de los tratamientos farmacológicos por el conjunto de la población o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos.

El objetivo de este estudio fue analizar las reacciones adversas a medicamentos u otras sustancias que notificaron  por los que ingresaron a la Carrera de Medicina.

Método: Estudio observacional, descriptivo de 94 notificaciones voluntarias de reacciones adversas. Para las comunicaciones espontáneas se utilizó la Ficha Oficial del Sistema Nacional de Farmacovigilancia, del ANMAT (Administración Nacional de medicamentos, alimentos y tecnología médica).

Resultados: Se recibieron 94 notificaciones 65 (69%), correspondían a estudiantes mujeres y 29 (31%) a estudiantes del sexo masculino. Se demostró que esta población padece reacciones adversas a medicamentos, la mayoría de los cuales habían sido autoprescritos.

Introducción

Los medicamentos son las herramientas terapéuticas con mayor probabilidad de ser  utilizadas en condiciones no controladas y de manera incorrecta. El análisis de la utilización de los medicamentos es importante para poder implementar programas que potencien su uso adecuado, lo que tiene repercusiones importantes tanto para la salud como para la economía [1-3]. En las sociedades modernas existe una cultura de la medicalización, con cada síntoma se ingiere un medicamento. La automedicación en jóvenes no es un problema local, ni regional [4].

 El objetivo principal de la farmacovigilancia es la detección de reacciones adversas  (RAM) severas y detectar interacciones desconocidas. También permite detectar un aumento en la frecuencia de RAM conocidas motivándonos a estudiar su causa, que puede deberse a una susceptibilidad aumentada determinada genéticamente o en alguna circunstancia que implique un problema en la calidad de un producto. Otro beneficio de mantener una vigilancia estrecha de las RAM es que permite identificar y evaluar factores de riesgo para el desarrollo de determinadas reacciones adversas, lo que finalmente nos lleva a contribuir a un uso racional y seguro de los medicamentos [5].

En este sentido la Farmacovigilancia  se ocupa de la identificación y la valoración de los efectos del uso, agudo y crónico, de los tratamientos farmacológicos en el conjunto de la población, o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos, de los cuales no están exentos los Inscriptos en la Facultad de Medicina [6].

Objetivos:

El objetivo general fue analizar las RAM, producidas por medicamentos u otras sustancias químicas notificadas  por los estudiantes de primer año de la Carrera de Medicina. Los objetivos específicos: (1) Identificar y valorar el tipo de efectos adversos notificados por los ingresantes; (2) Analizar el tipo de RAM de acuerdo al  medicamento o sustancia utilizada; (3) Clasificar  las RAM de acuerdo al sexo, edad y gravedad.

Materiales y métodos

Estudio observacional, descriptivo de 94 notificaciones voluntarias de Farmacovigilancia realizadas por alumnos de primer año de la Carrera de Medicina de la Universidad del Nordeste realizadas entre febrero y abril de 2010.

El Sistema de notificación voluntaria es el método más universal de farmacovigilancia y consiste en la recogida y posterior comunicación de aquellas reacciones no deseadas que pueden aparecer tras del uso de los fármacos en humanos [6-9]. Para recabar la información se utilizó la Ficha Oficial del Sistema Nacional de Farmacovigilancia, del ANMAT (Administración Nacional de medicamentos, alimentos y tecnología médica) [7,8].  La tarjeta amarilla incluye la información requerida por el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS. Consta básicamente de datos demográficos del paciente (edad, sexo, peso, altura),datos de la reacción adversa (descripción, duración, demanda asistencial y desenlace), datos de los fármacos utilizados (dosis diaria, vía de administración, tiempo de exposición del paciente al fármaco y nombre de la especialidad, ante la posibilidad de reacciones adversas a excipientes o formas farmacéuticas, también el motivo de la prescripción, ya que indica la patología de base que a veces puede contribuir a la aparición del efecto no deseado)  y exploraciones complementarias.

Acompañando a la descripción de la reacción se hace constar la fecha de inicio y final y el desenlace, datos que ayudan a valorar la gravedad del efecto adverso.

Antes de que la Cátedra de Introducción a las Ciencias Médicas entregase las fichas amarillas a los estudiantes de primer año se realizó  un seminario formativo en donde se analizaron los problemas médicos, sociales y económicos que resultan del uso irracional de los medicamentos, tanto desde la perspectiva individual como. Además se discutió la importancia de la detección de riesgos (efectos adversos) que pueden producir el uso frecuente de medicamentos u otras sustancias químicas.

Las notificaciones fueron enviadas al Centro Regional de Farmacovigilancia de la UNNE (CRF-UNNE). Este centro colecta las tarjetas y, una vez codificadas y evaluadas, las envía mensualmente al Sistema Nacional de Farmacovigilancia y éste a través de un programa informático especial envía electrónicamente dicha información al Centro Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La codificación de las reacciones adversas, se realizó de acuerdo al diccionario de reacciones adversas de la OMS (WHO Adverse Reaction Dictionary), que contiene la terminología para codificar la información clínica en relación a la terapéutica con drogas.

Los fármacos se codificaron de acuerdo al sistema ATC (Anatomical Therapeutical Chemical clasification). En el sistema, los fármacos se clasifican según su principal indicación terapéutica, por lo tanto se considera más de un código para un mismo principio activo, si éste se emplea en condiciones diferentes o en formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo,  el ácido acetil salicílico cuando es utilizado como analgésico tiene un código (N02BA) y como antiagregante plaquetario tiene otro código (B01AC).

Se utilizó la clasificación cualitativa de los medicamentos según su valor intrínseco terapéutico potencial (VITP) Tomada de Laporte y cols para analizar los fármacos de valor terapéutico bajo que causaron reacciones adversas.

Los criterios para la evaluación de la relación de causalidad de cada notificación de reacción adversa, están inspirados en el algoritmo de Karch y Lasagna, que contempla la secuencia temporal entre él o los fármacos sospechosos y la aparición del cuadro clínico. Se utilizó el algoritmo  de Naranjo et al [10].

De acuerdo al algoritmo las sospechas de reacciones adversas se clasifican en: 1) Reacción adversa probada o definida: puntaje = 9  (mayor o igual a);  2) Probable: puntaje5- 8; 3) Posible: puntaje = 1- 4; y  4) No relacionada o dudosa: puntaje = 0

Los eventos notificados pueden ser:

a. Conocidos a través de la literatura de referencia, estudios epidemiológicos y/o a partir del perfil farmacológico del fármaco sospechoso.

b..El evento puede ser conocido a partir de observaciones anecdóticas, publicadas en revistas médicas.

c.  Pueden no ser conocidos.

d. El evento no es conocido y existe suficiente información farmacológica en contra de la relación fármaco- reacción.

Efecto de la retirada del fármaco sospechoso

1- El efecto indeseable, mejora con la retirada del fármaco, independientemente del tratamiento instituido  y/o hubo una única administración.

2- La reacción no mejora con la retirada del medicamento, están exceptuadas las reacciones mortales.

3- No se ha retirado el fármaco sospechoso, y el cuadro tampoco mejora.

4- No se ha retirado la medicación, y el cuadro mejora.

5- En la notificación no hay información respecto a la retirada del fármaco.

6- El desenlace de la reacción es mortal o bien el efecto indeseado es de características irreversibles. Aquí es importante incluir las malformaciones congénitas relacionadas con la administración de fármacos, durante el embarazo [6,11].

La readministración del fármaco en forma accidental o provocada, en condiciones controladas, es una prueba de gran valor diagnóstico, aunque muchas veces puede no ser ética. La reexposición puede ser:

a.  Positiva: la reacción aparece nuevamente ante la readministración del medicamento.

b.  Negativa: cuando no reaparece la RAM.

c.  No hubo reexposición o la notificación no contiene información sobre la readministración del medicamento.

d.  El efecto indeseable presenta característica irreversible.

La relación causa- efecto en la individualización del fármaco asociado con un evento adverso determinado, se puede definir de acuerdo a la clasificación propuesta por Seidl et al, que asume cuatro categorías discretas.

a. Reacción adversa probada o definida: El signo o síntoma desaparece al suspender el fármaco y reaparece al administrarlo nuevamente.

b. Reacción adversa probable: Igual que la anterior, pero no hubo readministración del fármaco.

c. Reacción adversa posible: Igual que la anterior, pero el síntoma y signos pueden explicarse por la enfermedad del paciente, enfermedades asociadas.

d. Reacción adversa no relacionada o dudosa: carece de reportes previos y no cumple con los criterios anteriores para establecer una relación de causalidad.

e. Condicional: La secuencia temporal, es razonable y la reacción no se explicaría por el estado clínico del paciente, pero el cuadro presentado no es conocido como efecto indeseable del fármaco implicado [7, 9-11].

 Se utilizó la clasificación de Rawlins y Thompson, que divide a las reacciones adversas a medicamentos en dos tipos:

(1) RAM tipo A: Dosis dependientes: Son efectos farmacológicos aumentados o exagerados de un fármaco administrado a las dosis habituales, (2) RAM tipo B: Dosis independientes: Son reacciones anómalas, que no son de esperar a partir de las propiedades farmacológicas de un  medicamento, administrado a las dosis habituales de un medicamento.

Se debe conocer si hay factores además del fármaco sospechoso, que hayan podido provocar el acontecimiento adverso, se deben analizar las propiedades farmacológicas del medicamento que pueden explicar la reacción, valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del medicamento, saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el  fármaco, investigar si en anteriores exposiciones al mismo fármaco o a otros similares, se produjeron episodios similares o iguales al actual.

La gravedad de las RAM se clasificó según leves, moderadas, graves y fatales o mortales. Para los diagnósticos de las patologías, se utilizó la Clasificación Internacional de enfermedades (CIE-10) de la OMS [12].

Resultados

Se distribuyeron 500 fichas amarillas de notificación voluntaria de reacciones adversas a los inscriptos a la Carrera de Medicina a través de la Cátedra de Introducción a las Ciencias Médicas. Se recibieron un total de 94 notificaciones.

De las notificaciones, 65 (69%), correspondían a mujeres y  29 (31%) a hombres. Un 89% en adultos y un 11% en menores de 16 años. La edad media de los adultos fue de 23 años (mínima 16 y máxima 82) y la de los niños de 10 años (mínima 2 y máxima 15 años).

El 74 % de las notificaciones de RAM fueron en adultos jóvenes entre 16 y 30 años  (Cuadro 1).

Cuadro 1. Distribución de las  notificaciones, según la edad de los pacientes

Según el código ATC, los fármacos más comúnmente implicadas fueron; Grupo N: sistema nervioso  29,7%; Grupo J+P: antiinfecciosos 15,9 %; Grupo M:  sistema músculo-esquelético 14,8%; Grupo R: sistema respiratorio 12,7%, Grupo A: tracto alimentario y metabolismo 9,5% Grupo G: sistema genitourinario y hormonas excluyendo las sexuales, Grupo D: 6,3 %, piel y anexos 3,19 %, grupo B: sangre y órganos hematopoyéticos 1,06 ; Grupo S: órganos de los sentidos 2,12 % (Tabla 2).

Cuadro 2. Distribución de los fármacos sospechosos de producir RAM Según primer nivel de la clasificación  ATC

Los órganos o sistemas más frecuentemente afectados  fueron el sistema nervioso, el aparato gastrointestinal y piel (Cuadro 3).

Cuadro 3. Distribución de las reacciones adversas, según órganos afectados

Las 94 notificaciones describieron 160 reacciones adversas (RAM), y los signos y síntomas más frecuentemente referidos de acuerdo a los órganos o sistemas más afectados se pueden observar en el Cuadro 4. Un 88 %  (83) de los efectos indeseables notificados, fueron calificados como leves, un 11 % (10) como moderados, y en el 1 % (1) de los casos el desenlace fue mortal. En cuanto a la relación de causalidad un 31,9 % de las notificaciones fueron consideradas probables; un 61,7 % probadas, un 3,19 % posibles, y un 1,06 % dudosas. Según la calificación de Rawlins y Thomson, el 97,8 % de las reacciones adversas fueron de Tipo A.

En el análisis de las notificaciones realizadas por ingresantes, se observa que la población más frecuentemente afectada por RAM fue entre 16 y 30 años (n=70 casos).

Las RAM más notificadas en esta población joven, de acuerdo al primer nivel ATC:

En el Grupo A (n=4) 3 mujeres y 1 varón (entre 17 y 21 años), fueron utilizados por automedicación por síntomas de decaimiento y cansancio, polivitamínicos en combinaciones irracionales (2) y vitamina C (1), les produjeron gastritis, epigastralgia intensa y otro utilizó un laxante que le produjo colitis intensa con dolor gastrointestinal.

En el grupo D (2 casos: 17 y 18 años) en ambos casos utilizaron sustancia tópicas por automedicación. En un caso clorfeniramina+ dexametasona+ neomicina en forma de gel por padecer de rinitis y le produjo temblor y nerviosismo; el otro usó difenhidramina en forma tópica por padecer una erupción cutánea y le produjo somnolencia.

En el grupo C  fue notificado un caso de hepatopatía por carvedilol en un joven de 17 años hipertenso.

En el grupo G hubo 6 notificaciones con edades entre 18 y 28 años y fueron todas con RAM producidas por anticonceptivos orales, describieron nerviosismo (5) ansiedad (5), aumento de peso (2), aumento del sangrado menstrual (2), aumento de la presión arterial (1), mareos (1), vómitos(2), edemas (2).

En el grupo H, 2 notificaciones, ambas de 17 años y  sexo femenino.  En un caso se utilizó dexametasona para revertir el broncoespasmo y le produjo retención líquida e insomnio; y en el otro caso se utilizó prednisona, con diagnóstico de lupus y la reacción adversa fue micosis vaginal, debilidad y alopecia.

En el grupo J, fueron 7 notificaciones por antibióticos y una por  la vacuna antituberculosa, las edades eran entre 17 y 23 años, 5 mujeres y 2 varones. En 5 casos el fármaco inculpado fue la amoxicilina, utilizada por automedicación para faringitis (3), y otitis y catarro (2), describieron reacciones como: prurito (3), dermatitis (3), rash cutáneo (3), diarrea (2), epigastralgia (2).

En el caso de la vacuna BCG describieron dolor e induración en el sitio de aplicación.

En el grupo M,  hubo 13 notificaciones, en 12 los fármacos fueron utilizados por automedicación [ibuprofeno (11), naproxeno (1)], para síntomas como: cefalea (1), dolores premesntruales (7), odontalgias (2) y fiebre (2). Las RAM descriptas  fueron (18): epigastralgia (3), anorexia (1), vómitos (1), naúseas (2), debilidad (1), sueño (3), insomnio (1), cefaleas (2) , mareos (1), dolor muscular (1), amenorrea (2).  El diclofenac fue utilizado por prescripción en un caso de esguince y le produjo gastritis y anorexia.

En el grupo N, hubo 23 notificaciones, todas por automedicación, con edades entre 17 y 28 años, se utilizaron analgésicos como aspirina (15) y dipirona (6), paracetamol (2), 16 fueron mujeres y 7 varones, con edades entre 18 y 28 años. El ácido acetil salicílico (AAS) se utilizó en 15 casos, en 10 casos por cefalea, 2 por fiebre y 1 por estado gripal. Describieron reacciones como gastritis (9), náuseas (2), vómitos (2), trastornos de la coagulación(1) y alergia (3).

La dipirona fue utilizada para síntomas de cefalea (3), fiebre (2), cólico renal (1). En 2 casos se utilizaron combinaciones a dosis fijas con dextropropoxifeno en un caso y con metoclopramida + ergotamina+ cafeína en el otro.  Describieron  reacciones alérgicas (5), edema de cara (2), vómitos biliosos (1), vómitos (1), mareos (2).

El paracetamol fue utilizado por 2 mujeres de 17 años, para aliviar cefaleas, en un caso se utilizó una combinación a dosis fija con pseudoefedrina y describe amenorrea temporaria y en el otro caso describe vómitos.

En el grupo R hubo 8 notificaciones, 4 mujeres y 4 varones, entre 18 y 23 años, en 4 casos se utilizaron por automedicación antihistamínicos (3) en combinaciones a dosis  fijas para aliviar estados alérgicos y congestión nasal y describieron: cefaleas (2), somnolencia (3), letargia (1) como reacciones adversas. En otro caso (1) se utilizó el butamirato (1) para aliviar la tos y le produjo falta de eficacia. El resto de los casos fue medicación antiasmática.

Cuadro 4. Distribución de las reacciones adversas, según órganos afectados

Discusión