PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Medicina Basada en la Evidencia: entre la herramienta científica y el paradigma comercial, y de la importancia de no confundir una con el otro 

Vispe A, Valdecasas J
http://postpsiquiatria.blogspot.com.es/2012/12/medicina-basada-en-la-evidencia-entre.html

En fechas recientes estuvimos en las XIV Jornadas de actualización en Psiquiatría y Salud Mental, celebradas en el Hospital Insular de Gran Canaria y tituladas Postmodernidad y Enfermedad Mental, dedicadas en homenaje al Dr. Agustín Cañas, de imborrable recuerdo. La organización nos concedió el honor de invitarnos a dar una ponencia sobre la medicina basada en la evidencia, y hacerlo además rodeados de viejos y muy queridos amigos. Queremos aprovechar esta entrada para transcribir la misma íntegramente. Se puede obtener en  http://postpsiquiatria.blogspot.com.es/2012/12/medicina-basada-en-la-evidencia-entre.html Abajo reproducimos algunos párrafos:

En fin, para no caer en el mal rollo, nos detendremos en unos cuantos ejemplos de esos estudios críticos que mencionábamos y que muchas veces se prefiere ignorar:

Es totalmente habitual que la prescripción de antipsicóticos se inicie por un fármaco de los llamados atípicos: hay varios estudios independientes que no encuentran ventaja frente a los típicos. Lo que eso significa a nivel de coste es sencillamente escandaloso:

·   En la revista JAMA (2003;290(20):2693-2702. doi:10.1001/jama.290.20.2693) se publicó un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego de 309 pacientes esquizofrénicos, a doce meses, comparando olanzapina y haloperidol, ambos con anticolinérgicos profilácticos: no se observaron diferencias en eficacia ni en la mayoría de efectos secundarios. La olanzapina no demostró ventajas en cumplimiento, síntomas de esquizofrenia, síntomas extrapiramidales o calidad de vida y sus beneficios en acatisia y mejora de la cognición debían ser equilibrados con los problemas de aumento de peso y mayor coste. A las dosis máximas del estudio, haloperidol cuesta €7 mes y olanzapina €114 mes.

·   El estudio CATIE (N Engl J Med 2005;353:1209-23; Am J Psychiatry 2007;164:428-436) fue un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego con 1.493 pacientes esquizofrénicos, tratados con olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y, como típico, la perfenazina. No se demostraron ventajas significativas de ninguno de los atípicos respecto a perfenazina en medidas de síntomas, efectos neurológicos secundarios, calidad de vida, empleo o función neuropsicológica. Las mayores mejoras en función cognitiva a largo plazo se vieron en el grupo de la perfenazina. El coste a las dosis máximas del estudio sería: risperidona €25 mes, ziprasidona €204 mes, olanzapina €170 mes, quetiapina €130 mes (o €226 si usamos el de liberación prolongada), perfenazina €6 mes.

·   El estudio CUtLASS (Arch Gen Psychiatry. 2006;63(10):1079-1087. doi:10.1001/archpsyc.63.10.1079) fue un ensayo clínico aleatorizado que comparó 227 pacientes con esquizofrenia y trastornos relacionados en un grupo de antipsicóticos típicos y otro de atípicos, durante un año. La hipótesis de que el grupo con atipsicóticos atípicos tendrían mejor calidad de vida quedó descartada. Los pacientes no informaron de preferencias por ninguno de los dos tipos de fármacos y tampoco hubo ventajas de los atípicos en medidas de síntomas ni en efectos secundarios.

·   Girgis et al (BJPsych Published online February 3, 2011, doi: 10.1192/bjp.bp.110.081471) llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado de nueve años de duración en 160 personas, sin tratamiento previo, con un primer episodio de esquizofrenia, comparando un grupo con clorpromazina con otro con clozapina. Aunque pudo haber mejor tolerancia para clozapina, no hubo diferencias en resultados primarios, incluyendo tiempo hasta la remisión, tiempo pasado en remisión y severidad sintomática.

·    Geddes et al  (BMJ. 2000 Dec 2;321(7273):1371-6) sugirieron que la aparente superioridad de los atípicos en los primeros estudios era resultado de no comparar los fármacos de igual a igual, es decir, emplear dosis demasiado altas de haloperidol como comparador, con lo que el atípico aparentaba mayor eficacia (por tener menor número de abandonos) y menores efectos extrapiramidales. Los autores calcularon que con dosis de 12 mg o menos de haloperidol no hubiera habido diferencias en eficacia o tolerabilidad global.

·   En The Lancet (2009; 373(9657):31-41  doi:10.1016/S0140-6736(08)61764-X) un reciente metaanálisis de 150 ensayos clínicos encontró que no hay consistentes diferencias entre típicos y atípicos.

·   Un artículo reciente en el que participó Nancy Andreasen encuentra que los antipsicóticos a largo plazo se relacionan con atrofia cerebral, de forma independiente del efecto de la enfermedad. (Arch Gen Psychiatry. 2011 Feb;68(2):128-37. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.199).

·   Una revisión sistemática ( Psychol Med. 2010;40(9):1409-22. doi: 10.1017/S0033291709992297. Epub 2010 Jan 20) que incluyó tres estudios que analizaban personas con enfermedades de larga evolución que no habían estado expuestas a tratamiento farmacológico, no muestra el déficit global en volumen cerebral comúnmente asociado con pacientes que sí han recibido tratamiento farmacológico.

·   Un artículo de PLoS Medicine (http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001189#abstract2) ha descubierto un sesgo de publicación en lo referente a estudios de eficacia de antipsicóticos atípicos, con varios resultados negativos no publicados.

·   Un artículo del British Journal of Psychiatry (http://bjp.rcpsych.org/content/early/2012/03/10/bjp.bp.111.101485.abstract) comparando efectos secundarios extrapiramidales de típicos frente a atípicos no encontró la mejoría esperada en los pacientes aleatorizados a fármacos atípicos.

·   Un artículo del British Medical Journal  (http://www.bmj.com/content/341/bmj.c4245) acerca de la relación entre medicación antipsicótica y riesgo de tromboembolismo venoso concluyó que el riesgo de dicho tromboembolismo venoso en relación a antipsicóticos era más marcado para los fármacos atípicos.

·   El New England Journal of Medicine (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1005987#t=abstract) publicó un artículo comparando risperidona inyectable con medicación antipsicótica oral, concluyendo que el intramuscular no era superior a la medicación oral y, además, se asociaba con más efectos adversos en cuanto a lesiones en la zona de inyección y efectos extrapiramidales.

·   En el Journal of Clinical Psychiatry (http://article.psychiatrist.com/dao_1-login.asp?ID=10007787&RSID=50742020230488) se ha publicado en marzo de este año un ensayo clínico aleatorizado de 62 pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos en tratamiento con neurolépticos depot clásicos (decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol), los cuales fueron asignados al azar a cambiar a risperidona inyectable o a permanecer en su medicación previa. A los seis meses no hubo diferencias entre los dos grupos. Al año, la tasa de abandono el en grupo que no había cambiado fue del 10%, mientras que en el grupo de la risperidona inyectable ascendía al 31%. No hubo diferencias en hospitalizaciones, psicopatología, efectos secundarios de tipo sexual, aparición de discinesia tardía o aparición de sintomatolgía extrapiramidal. Los pacientes que fueron cambiados a risperidona inyectable presentaron aumento de peso y de prolactina respecto a los pacientes que se habían mantenido en sus medicaciones originales. Recordaremos que la risperidona a 50 mg/14 días cuesta €402 mes (€804 mes a 100 mg/14 días, lógicamente), mientras que decanoato de flufenazina a dosis máximas cuesta €7 mes.

Es totalmente habitual la prescripción de medicación antidepresiva para cualquier episodio depresivo independientemente de su gravedad, aunque hay varios metaanálisis que demuestran que, excepto en las depresiones severas, la eficacia del fármaco no es superior a la del placebo:

·   La revista PLoS Medicine publicó un metaanálisis en 2008 (http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.0050045) que se proponía estudiar la relación entre la severidad inicial de la depresión y la eficacia de la medicación antidepresiva, a partir de datos suministrados por la FDA de ensayos clínicos facilitados por la industria farmacéutica de fluoxetina, venlafaxina, nefazodona y paroxetina. Los datos procedían tanto de estudios publicados como no publicados. El metaanálisis incluyó 5 ensayos clínicos con fluoxetina, 6 con venlafaxina, 8 con nefazodona y 16 con paroxetina, lo que supuso un total de 5.133 pacientes, de los que 3.292 fueron asignados aleatoriamente a recibir medicación y 1.841 a placebo. Los autores concluyeron que no había diferencia estadísticamente significativa en la respuesta antidepresiva entre los grupos con placebo y los grupos con cualquiera de los cuatro antidepresivos estudiados. Todos los grupos mejoraron, pero sin diferencia estadísticamente significativa entre principio activo y placebo, excepto en los casos más severos de las depresiones graves, donde sí apareció un efecto que colocó a los antidepresivos ligeramente por delante.

·   Un metaanálisis publicado en el British Journal of Psychiatry concluye que los estudios analizados muestran que es improbable que haya una ventaja clínica significativa para los antidepresivos respecto del placebo en pacientes con depresión menor. (The British Journal of Psychiatry 2011; 198: 11-16 doi: 10.1192/bjp.bp.109.076448)

·   Un trabajo publicado en The Journal of American Medical Association concluye que las ventajas del tratamiento antidepresivo frente al placebo aparecen en las depresiones severas, pero son mínimas o no existen en las depresiones leves o moderadas. (JAMA. 2010;303(1):47-53. doi:10.1001/jama.2009.1943).

·   Un trabajo publicado en el New England Journal of Medicine (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsa065779) encuentra que, de 74 estudios registrados por la FDA americana acerca de la eficacia de distintos antidepresivos, el 31% (incluyendo 3.449 participantes) no fueron publicados. Se publicaron 37 estudios con resultados positivos para el fármaco analizado y sólo uno con resultado positivo no se publicó. Por el contrario, de los estudios con resultados negativos o cuestionables, 3 se publicaron, 22 no fueron publicados y 11 se publicaron de tal manera que en opinión de los autores, inducían a percibir un resultado positivo. En la literatura publicada, el 94% de los ensayos fueron positivos, mientras que los análisis de la FDA mostraban sólo un 51% de resultados positivos. Metaanálisis separados de los datos de la FDA y de las publicaciones muestran que el incremento en el tamaño del efecto oscila entre un 11% y un 69% para cada fármaco individualmente, siendo del 32 % para el total.

En relación con el aumento continuo de las prescripciones de antidepresivos, hay estudios que hablan del riesgo de disforia tardía causada por ISRS o de dependencia, pero tampoco parece que se haya decidido indicar nada al respecto.

·   Rif El-Mallakh, en un artículo en 2011 (Medical Hypotheses 76 (2011) 769–773 http://www.madnessradio.net/files/tardivedysphoriadarticle.pdf)  afirma que “hay indicios de que, en algunos individuos, el uso persistente de antidepresivos puede ser pro-depresivo“. Rif El-Mallakh afirma que a principios de los años 90, el 10-15% de los pacientes con depresión mayor presentaban depresión resistente al tratamiento. Sin embargo, estudios de 2006 hablan ya de casi un 40% de pacientes con depresión resistente. Este autor recuerda que dichos años fueron los del boom en la prescripción de ISRS. El-Mallakh defiende que el uso crónico de antidepresivos puede inducir procesos que son lo opuesto a lo que la medicación originalmente producía, por el mecanismo de compensación que Fava describió y que llamó “oppositional tolerance” (¿tolerancia opuesta?). Ello provocaría un empeoramiento de la enfermedad que podría no ser reversible. Este mismo mecanismo de tolerancia opuesta se ha hipotetizado que podría estar en la base de la discinesia tardía causada por neurolépticos. En el caso de los antidepresivos, la hipótesis sería que los pacientes, tras el tratamiento prolongado, terminan en un estado de depleción serotoninérgica. El-Mallakh concluye su artículo afirmando que un estado depresivo crónico y resistente al tratamiento puede ocurrir en individuos expuestos a antidepresivos ISRS durante períodos prolongados de tiempo. Este estado crónico depresivo es denominado disforia tardía.

·   Un artículo publicado en Neurochemistry International  (2010;57(8):948-957) recoge una investigación en ratas sobre el efecto del tratamiento y retirada de ISRS (en concreto, citalopram). Los resultados indican que, tras 17 días de tratamiento, la cantidad de serotonina se había reducido un 60% en 9 áreas del cerebro de las ratas, como parte de la compensación del organismo ante el fármaco, produciéndose una disminución clara en la síntesis de serotonina. Por otra parte, tras la retirada del fármaco, se describen importante fluctuaciones en el metabolismo de la serotonina: la síntesis aumenta ligeramente pero, al no haber ya bloqueo a la recaptación, la cantidad de neurotransmisor en la hendidura sináptica disminuye. Estas fluctuaciones tras la retirada coinciden además con cambios observados en la conducta de los animales, consistentes en una reactividad aumentada al sonido (lo que ponen en relación los autores con el síndrome de retirada observado en humanos, con irritabilidad, ansiedad, malestar, etc.).

·   Otro artículo realizado por Andrews y colaboradores (Front. Psychology, 07 July 2011 | doi: 10.3389/fpsyg.2011.00159) se preguntan qué ocurre al interrumpir el tratamiento en lo referente al riesgo de recaída. Andrews lleva a cabo un metaanálisis de estudios sobre antidepresivos, diferenciando dos grupos. En el primero, los pacientes que originalmente respondieron a placebo y luego estuvieron en seguimiento también con placebo. En el segundo, pacientes que originalmente respondieron a un antidepresivo y que luego fueron seguidos con placebo. Evidentemente, la asignación original a placebo o medicación era aleatoria, no en base a las características clínicas del cuadro. El resultado, en un metaanálisis de 46 estudios, fue que el grupo que nunca había tomado antidepresivo recaía en un 24,7% y el grupo que sí había tomado y le había sido retirado luego, recaía en un 44,6%.

¿Y qué significa todo esto? En nuestra opinión, aceptar la MBE como paradigma es absurdo, pero rechazarla como herramienta es ridículo. La MBE es usada por la psiquiatría biológica y su entramado comercial como una especie de martillo con el que aplastar cualquier orientación psiquiátrica considerada enemiga, ya sea el psicoanálisis, las terapias sistémicas, las humanistas, los planteamientos sociales, etc. Pero la MBE no es un martillo, es una herramienta de precisión que sirve para medir lo que mide, y no otra cosa. Y debemos emplear dicha herramienta en lo que vale y para lo que sirve. Y, aunque sus resultados sean incómodos para lo que creíamos establecido y lo que durante tanto tiempo hemos dejado que nos contaran, a lo mejor ha llegado el momento de que empecemos a cuestionarnos una serie de cosas sobre nuestros conocimientos teóricos, nuestra actividad clínica y nuestra posición ética, sobre nuestros tratamientos y nuestro trato a las personas que atendemos, que deberían ser la única motivación y el único interés de nuestro trabajo…