ENSAYOS CLÍNICOS

Gestión de los ensayos clínicos, metodología y conflictos de interés

Variables subrogadas en los ensayos clínicos: cuidado. (Surrogate outcomes in clinical trials: a cautionary tale)
Svensson S, Menkes DB, Lexchin J
JAMA Internal Medicine 2013; 173 (6): 611-2
Resumido por el Instituto Catalán de Farmacología, Sietes

Argumentos contundentes contrarios al uso de variables subrogadas como criterio para la aprobación de nuevos medicamentos. Comienza del modo siguiente: “Las variables subrogadas se usan a menudo como sustitución de variables clínicas duras, porque permiten hacer ensayos clínicos con menor número de pacientes, más rápidos y en consecuencia más baratos. Además, las compañías farmacéuticas argumentan que el uso de estas variables implica que se expone a un menor número de pacientes durante el desarrollo de un fármaco, y permite que los fármacos eficaces lleguen antes al mercado. La principal desventaja es que los efectos favorables sobre variables subrogadas no se traducen automáticamente en un efecto beneficioso para la salud.

En una tabla no publicada en el artículo, sino como adjunto en internet, se presenta una lista de medicamentos que fueron aprobados sobre la base de su efecto sobre variables subrogadas, pero de los que posteriormente se vio que eran perjudiciales para el paciente. Se reproduce a continuación (se indican primero el fármaco, a continuación la indicación aprobada; a continuación el efecto esperado y finalmente el efecto real):

– Aprotinina cirugía cardíaca de riesgo elevado; disminución necesidades transfusionales; incremento de la mortalidad.
– Clofibrato: hipercolesterolemia; disminución de las concentraciones de colesterol; aumento de la mortalidad.
– Doxazosina: hipertensión y otros factores de riesgo cardiovascular; disminución de la presión arterial; aumento de la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).
– Encainida: extrasístoles ventriculares tras infarto de miocardio (IAM); disminución de los extrasístoles; aumento de la mortalidad.
– Eritropoyetina: anemia por insuficiencia renal crónica; aumento de la hemoglobina a >12 g/100 mL; aumento de la mortalidad.
– Tratamiento hormonal sustitutivo con estrógeno + progestágeno: prevención cardiovascular en mujeres postmenopáusicas, disminución del colesterol LDL y aumento del HDL; aumento de la morbimortalidad cardiovascular y del riesgo de cáncer de mama.
– Flecainida: extrasístoles ventriculares tras IAM; disminución extrasístoles; aumento de la mortalidad.
– Flosequinán: insuficiencia cardíaca crónica; mejora de la función ventricular; aumento de la mortalidad.
– Fluoruro: prevención de fracturas en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis; aumento de la densidad mineral ósea; aumento de la incidencia de fracturas no vertebrales.
– Ibopamina: ICC grave; mejoría de la tolerancia al ejercicio y disminución de las resistencias vasculares; aumento de la mortalidad.
– Metoprolol: pacientes con riesgo cardiovascular sometidos a cirugía no cardíaca; disminución de la incidencia de cardiopatía isquémica en el postoperatorio; aumento de la mortalidad.
– Milrinona: ICC grave; aumento de la contractilidad miocárdica; aumento de la mortalidad.
– Monoxidina: ICC; disminución de los niveles plasmáticos de noradrenalina; aumento de la mortalidad.
– Rosiglitazona: diabetes de tipo 2; disminución de la HbA1c; aumento del riesgo de IAM.