Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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ENSAYOS CLÍNICOS
Breves
۞ Indicadores de resultado en los ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer: hay que ser más exigentes
Salud y Fármacos
En los últimos 40 años se han invertido más de US$105.000 millones de dólares en la búsqueda de tratamientos para el cáncer, lo que ha beneficiado a muchos pacientes [1]. Sin embargo, la Asociación Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology) dice que los métodos de investigación son demasiado lentos y los beneficios están por debajo de lo esperado [1,2].
La selección de los pacientes para los ensayos clínicos en oncología se ha hecho en base a la histología de los tumores y a las características de los pacientes. Según Ellis et al [2], este acercamiento ha hecho que los nuevos tratamientos mostrasen mejoras en la sobrevivencia que seguramente reflejan la eficacia de estos medicamentos en un subgrupo de pacientes difícil de identificar.
Recientemente, se han aplicado terapias a pacientes seleccionados en base a la presencia de biomarcadores minuciosamente seleccionados, y los resultados obtenidos han transformado los tratamientos de varios tipos de pacientes oncológicos. Además, las nuevas terapias aportan beneficios mucho mayores a los que se habían obtenido en el pasado [2].
En este contexto, la Asociación Americana de Oncología considera que los ensayos clínicos podrán realizarse en un menor número de pacientes (seleccionados según su genoma, aunque todavía no hay biomarcadores para muchas patologías), y se podrán exigir mayores beneficios en medidas de impacto clínicamente significativas. Para explorar estas posibilidades y reflexionar sobre el diseño de los ensayos clínicos Fase III que aportarán resultados clínicamente significativos, se constituyeron cuatro grupos de trabajo multidisciplinarios (incluyendo expertos clínicos, estadísticos, pacientes, personal de la FDA) según la localización del cáncer (páncreas, mama, pulmón y colon).
Se reconoció que era importante analizar bien los resultados de las primeras fases de los ensayos clínicos para diseñar estudios de Fase III que arrojen resultados clínicamente significativos, y evitar el optimismo exagerado que a veces se observa al analizar los estudios de Fase II [2].
Como medidas de impacto primarias se consideró que era importante utilizar sobrevivencia general (con una mediana de incremento del 20% para que se pueda considerar con significancia clínica), lo que requiere un periodo de seguimiento más largo, aunque en algunos casos se seguirá utilizando la sobrevivencia libre de progresión y otras medidas intermedias. También se discutió la necesidad de llegar a un equilibrio entre la toxicidad del tratamiento y su impacto clínico, y se constató una tendencia a tolerar mayores niveles de toxicidad con niveles más elevados de eficacia [2].
La calidad de vida es otra medida de impacto importante, pero los expertos reconocieron las dificultades de medición, incluso cuando se utilizan cuestionarios que han sido validados. Los expertos se mostraron a favor de crear cuestionarios para monitorear los síntomas del cáncer y de la toxicidad de los medicamentos [2].
Este esfuerzo por mejorar el diseño de los ensayos clínicos en pacientes oncológicos depende de que se consigan avances significativos en la identificación de biomarcadores y en que se aumente la utilización de ensayos de adaptación [1]. El éxito de esta iniciativa también dependerá de la reacción de los reguladores.
El artículo de Ellis [2] describe las medidas de impacto que los grupos de expertos consideraron que se debían utilizar para los cánceres de páncreas, colon, mama y pulmón.
Las recomendaciones de estos grupos de trabajo son importantes para avanzar la ciencia médica y la vida de los pacientes con cáncer, pero su implementación no se verá libre de obstáculos. Un artículo también publicado en el Journal of Oncology muestra como en los ensayos clínicos de cáncer pulmonar avanzado de células no-pequeñas, la tendencia de los últimos años ha sido utilizar medidas de impacto cada vez menos importantes desde el punto de vista clínico [3].
Para este estudio se identificaron todos los ensayos clínicos de Fase III que incluyeron tratamiento sistémico para pacientes con cáncer pulmonar avanzado de células no pequeñas, que se realizaron entre 1980 y 2010. De un total de 245 ensayos clínicos, 203 cumplieron con los criterios de inclusión.
Si bien la sobrevivencia general sigue siendo la medida de impacto más utilizada, una proporción creciente de los ensayos clínicos realizados durante la última década midieron el periodo libre de progresión de la enfermedad (ningún estudio la había utilizado entre 1980 y 1990; y el 13% lo hicieron entre 2001 y 2010 p=,002). El porcentaje de ensayos que alcanzaron diferencias estadísticamente significativas en la medida de impacto primaria permaneció estable (alrededor del 30%), pero el porcentaje de ensayos clínicos que dijeron tener resultados satisfactorios sin alcanzar la medida primaria de impacto se incrementó (30% entre 1980 y 1990, y 53% entre 2001 y 2010, p<0,001). Estos ensayos clínicos se consideraron satisfactorios por su impacto en medidas secundarias (n=24), al afirmarse que no eran inferiores a otros productos cuando no se había realizado un estudio de no-inferioridad, o para concluir que se requerían más estudios al observar una tendencia positiva en la medida primaria de impacto (n=9) [3].
También se observó que el periodo de sobrevivencia en los estudios que decían que había habido una diferencia estadísticamente significativa (n=60) tendió a reducirse (3,9 meses entre 1980 y 1990, 2,5 meses entre 2001 y 2010, p=.11), con un crecimiento concomitante en las muestras de pacientes (con una mediana de n=152 pacientes en 1980-1990 y de n=413 entre 2001 y 2010, p<,001). Solo los estudios que se realizaron antes de 1990 informaron que habían tenido resultados negativos porque la magnitud de la mejora era insuficiente a pesar de ser estadísticamente significativa [3].
No hay duda de que la comunidad científica y los grupos civiles organizados (defensores de los derechos de los pacientes, bioeticistas y otros) tienen que ser más exigente con los diseños de investigación y con qué se considera un avance científico. No solo para avanzar la ciencia médica y recuperar la confianza del público, sino para que los investigadores y los profesionales involucrados cumplan con el Juramento Hipocrático, respeten los derechos humanos de los participantes en los ensayos clínicos y se adhieran a los estándares y principios éticos que guían la investigación con seres humanos, y para evitar el desperdicio de recursos.
Referencias