Resumen:
Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) empleados como analgésicos exponen a los pacientes a riesgos cardiovasculares que por sus propiedades farmacológicas pueden predecirse. A mediados de 2015, ¿qué se conoce sobre los riesgos cardiovasculares de los AINEs de elección: ibuprofeno y naproxeno?

La mayoría de los datos procedentes de ensayos comparativos que involucran AINEs incluyen a inhibidores de COX-2, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno. Pocos estudios han tratado los efectos cardiovasculares graves de otros AINEs.

En 2013, un equipo británico publicó un meta-análisis de gran tamaño de cientos de ensayos aleatorizados que compararon un AINE con un placebo o un AINE con otro AINE. En la comparación con placebo se demostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de efectos adversos cardiovasculares graves con los inhibidores de COX-2 y el diclofenaco (aproximadamente un aumento del 40%). Este riesgo se debió principalmente a un aumento del número de infartos de miocardio y fallecimientos por causa vascular. Otro meta-análisis halló resultados similares en términos de fallecimientos cardiovasculares. Los resultados de los estudios epidemiológicos son congruentes con los de los ensayos clínicos aleatorizados.

De acuerdo con el meta-análisis de los ensayos aleatorizados, el ibuprofeno en dosis altas aumenta el riesgo cardiovascular al mismo grado que el diclofenaco o los inhibidores de COX-2. El riesgo parece aplicarse principalmente a dosis diarias de 2.400 mg, un hallazgo confirmado por estudios epidemiológicos que no mostraron un aumento del riesgo con 1.200 mg de ibuprofeno.

Dos meta-análisis de ensayos clínicos mostraron que todos los AINEs doblan aproximadamente el riesgo de insuficiencia cardíaca. Un meta-análisis mostró un aumento leve estadísticamente significativo del riesgo de fibrilación auricular.

En la práctica, desde la perspectiva cardiovascular, los AINEs de elección son ibuprofeno, siempre que la dosis no supere los 1.200 mg diarios, y naproxeno. Por el contrario, de los datos del estudio se extrae que es mejor evitar los inhibidores de COX-2, diclofenaco e ibuprofeno a dosis alta (2.400 mg al día). Para otros AINEs, los datos clínicos son demasiado escasos como para permitir una comparación significativa con los AINEs mejor estudiados. Es aconsejable evitar el uso de estos otros fármacos.

Introducción
Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) se emplean de forma extendida para el tratamiento del dolor de intensidad leve a moderada [1]. Ibuprofeno y naproxeno son los AINEs de elección, porque su perfil está bien establecido y porque exponen a los pacientes a un riesgo moderado de efectos adversos gastrointestinales graves [1].

Los riesgos cardiovasculares de los AINEs pueden predecirse por sus propiedades farmacológicas. Los AINEs inhiben las prostaglandinas y producen retención de sodio y agua, aumentan el riesgo de hipertensión e insuficiencia cardíaca. El efecto sobre la agregación plaquetaria se relaciona con la inhibición de un tipo de ciclo-oxigenasa: los AINE que inhiben la ciclo-oxigena 2 aumentan la agregación plaquetaria. Este efecto es más marcado con los inhibidores de COX-2 [1, 2].

Sin embargo, con la excepción de rofecoxib, retirado del mercado mundial en 2004, ha sido difícil determinar el número de casos adicionales de trombosis clínica e insuficiencia cardíaca correspondientes a cada AINE debido a las limitaciones de los datos.

¿Cuál es la situación a mediados de 2015? ¿Y qué se sabe actualmente sobre los riesgos cardiovasculares de los AINEs de elección, ibuprofeno y naproxeno?

Realizamos una búsqueda bibliográfica para responder a estas preguntas.

Considerando las limitaciones de los datos
A mediados de 2015, la mayoría de los datos procedentes de ensayos comparativos de AINEs incluyen a los inhibidores de COX-2, y en menor grado al diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno. Pocos estudios comparativos han tratado los efectos cardiovasculares graves de otros AINEs.

Los estudios epidemiológicos, estudios de cohortes y estudios de casos-controles, aportan un nivel inferior de evidencia. Ayudan a responder a una variedad de preguntas, como qué pacientes presentan el mayor riesgo y el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento y el comienzo de los trastornos.

Infartos de miocardio y fallecimientos por causas cardiovasculares con inhibidores de COX-2, diclofenaco e ibuprofeno 2.400 mg al día
En 2013, un equipo británico publicó un meta-análisis de 280 ensayos aleatorizados que compararon los AINEs con un placebo, y 474 ensayos aleatorizados que compararon un AINE con otro AINE. Estos ensayos incluyeron, respectivamente, 124.513 participantes (68.342 personas-año) y 229.296 participantes (165.456 personas-año) (a) [3,4]. Había muy pocos datos disponibles sobre otros AINEs distintos a los inhibidores de COX-2, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno.

En comparación con placebo, los inhibidores de COX-2 se asociaron con un aumento estadísticamente significativo del riesgo de efectos adversos cardiovasculares graves (riesgo relativo [RR] = 1,4; intervalo de confianza del 95% [IC95]: 1,1 – 1,7), al igual que diclofenaco (RR = 1,4; IC95: 1,1 – 1,8) [3]. Este riesgo se debió principalmente a un aumento del número de infartos de miocardio y fallecimientos por causas vasculares. Se correspondió a tres eventos cardiovasculares mayores adicionales, uno de ellos mortal, por cada 1.000 pacientes expuestos a un inhibidor de COX-2 o diclofenaco durante un año. Se observó un riesgo de similar magnitud con ibuprofeno, empleado con una dosis diaria habitual de 2.400 mg; el riesgo no fue estadísticamente significativo aunque la potencia estadística fue inferior (RR = 1,4; IC95: 0,9 – 2,3).

No se halló un aumento del riesgo con naproxeno, empleado con una dosis diaria habitual de 1.000 mg (RR = 0,9; IC95: 0,7 – 1,3) [3].

No pudieron determinarse los riesgos cardiovasculares asociados con otros AINEs por falta de datos.

En 2011, un equipo suizo publicó un meta-análisis de 31 ensayos clínicos que compararon diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno y cuatro inhibidores de COX-2 (celecoxib, etoricoxib, rofecoxib y lumiracoxib) con placebo en 116.429 pacientes, lo que representa más de 115.000 pacientes-año [5]. Se notificó un aumento estadísticamente significativo de fallecimientos por causas cardiovasculares en pacientes tratados con diclofenaco (RR = 4,0; IC95: 1,2 – 12.7) o etoricoxib (RR = 4,1; IC95: 1,2 – 15,7). Entre los AINEs estudiados, naproxeno pareció ser el fármaco con el menor riesgo de fallecimiento por causa vascular [5].

Riesgo cardiovascular: menor con ibuprofeno hasta 1.200 mg al día y naproxeno. Un meta-análisis de 30 estudios casos-controles con 184.946 eventos cardiovasculares, y 21 estudios de cohortes, incluyendo un total de 2,7 millones de pacientes expuestos, demostraron un aumento del riesgo de eventos adversos vasculares con ibuprofeno a dosis alta (más de 1.200 mg al día) y con diclofenaco, pero no con naproxeno o ibuprofeno 1.200 mg al día [6, 7]. En el meta-análisis publicado en 2013, el riesgo de infarto de miocardio casi se dobló con ibuprofeno 2.400 mg al día (RR ajustado = 2,2; IC95: 1,1 – 4,5) y con diclofenaco 150 mg al día (RR ajustado = 1,7; IC95: 1,2 – 2,4) [3].

El aumento del riesgo de infarto de miocardio también fue estadísticamente significativo en dos ensayos clínicos controlados con placebo de inhibidores de COX-2 en 4.621 pacientes con adenoma de colón [8].

Registros nacionales daneses: aumento del riesgo de infarto de miocardio recurrente. Un estudio realizado en Dinamarca, basado en los datos de registro cubriendo el periodo de 2002 a 2011, se centró en el efecto de la exposición a un AINE (inhibidores de COX-2, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, u otros AINEs no especificados) sobre el riesgo de hemorragia y de efectos adversos cardiovasculares graves en los 30 días posteriores al primer infarto de miocardio. Incluyó 61.971 pacientes (edad media: 67 años) tratados con un fármaco anticoagulante o antitrombótico (clopidogrel, aspirina), con un seguimiento medio de 3,5 años [9]. Se halló un aumento estadísticamente significativo del riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos graves en pacientes tratados con un AINE (RR = 1,4; IC95: 1,3 – 1,5). El número de efectos adversos cardiovasculares por cada 100 pacientes por año fue de 11,2 (IC95: 10,5 – 11,9) en pacientes tratados con un AINE frente a 8,3 (IC95: 8,2 – 8,4) en pacientes no tratados con un AINE [9].

Estudios epidemiológicos: resultados congruentes. Varias revisiones de estudios epidemiológicos también han mostrado que la terapia con AINE a largo plazo se asocia con una incidencia mayor de infarto de miocardio [8, 10].

Por ejemplo, en 2013, un equipo español publicó un meta-análisis de 25 estudios de cohortes y casos-controles con aproximadamente 100.000 casos de infarto de miocardio. El estudio mostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de infarto de miocardio en pacientes tratados con dosis altas de AINE, con la excepción de naproxeno [11].

¿Ictus? El meta-análisis británico de 2013 no halló un aumento del riesgo de ictus en pacientes tratados con un AINE [3].

Sin embargo, un meta-análisis suizo publicado algunos años antes presentaba resultados contradictorios. Se halló un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus con diclofenaco (RR = 2; IC95: 1 – 8) [5]. En pacientes tratados con ibuprofeno, el aumento del riesgo pareció estar al límite del umbral usual de significancia estadística (RR = 3,4; IC95: 1 – 11,6) (b).

En julio de 2015, la Agencia del Medicamento de Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia, tras recopilar una gran cantidad de datos, de que los AINEs aumentan la incidencia de eventos cardiovasculares, incluyendo ictus [12].

Antes de esta advertencia, los científicos de la FDA habían analizado el meta-análisis británico de 2013. Estaban de acuerdo de que este meta-análisis no mostraba un aumento del riesgo de ictus para ninguno de los AINEs y postularon que esto podría deberse al número relativamente pequeño de ictus estudiados (c)[13].

Inicio precoz en las primeras semanas de tratamiento. En su advertencia emitida en julio de 2015, la FDA especificó que el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares aparece ya en las primeras semanas de tratamiento, y probablemente aumenta con la duración del tratamiento (d)[12]. Las dosis altas parecen incrementar el riesgo. Incluso está presente para pacientes sin antecedentes o factores de riesgo de enfermedad cardíaca, aunque lógicamente el riesgo sería mayor para pacientes con tales antecedentes o factores de riesgo.

Insuficiencia cardíaca: casi el doble de probabilidad
En el meta-análisis británico de 2013, el riesgo de insuficiencia cardíaca casi se dobló con todos los AINEs [3]. En comparación con placebo, se mostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca con diclofenaco 150 mg al día (RR = 1,9; IC95: 1,2 – 2,9), naproxeno 1.000 mg al día (RR = 1,9; IC95: 1,1 – 3,2), ibuprofeno 2.400 mg al día (RR = 2,5; IC95: 1,2 – 5,2) e inhibidores de COX-2 (RR = 2,3; IC95: 1,6 – 3,2). Los pacientes tomaban estos fármacos a largo plazo, normalmente para el tratamiento de la artritis reumatoide u osteoartritis.

Otro meta-análisis de seis ensayos clínicos controlados con placebo de AINEs en pacientes con trastornos no reumatoides halló un incremento estadísticamente significativo de casi el doble de la incidencia de insuficiencia cardíaca en el grupo AINEs (RR = 2,3; IC95: 1,3 – 4,0) (e)[14].

Fibrilación auricular: especialmente al inicio de la exposición al fármaco
Un meta-análisis de tres estudios casos-controles y dos estudios de cohortes, con un total de 7.250.695 pacientes tratados con AINEs, examinó la incidencia de fibrilación auricular [15].

El estudio mostró un pequeño aumento estadísticamente significativo del riesgo de fibrilación auricular (RR = 1,12; IC95: 1,06 – 1,18) [15].

No se investigó una posible relación con la insuficiencia cardíaca.

En la práctica: ibuprofeno a dosis baja y naproxeno
A mediados de 2015, todos los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) presentan una eficacia analgésica similar a dosis adaptadas. Sus perfiles de seguridad difieren en ciertos aspectos. Desde una perspectiva cardiovascular, los AINEs de elección son ibuprofeno, siempre y cuando la dosis no supere los 1.200 mg al día, de acuerdo con los estudios epidemiológicos; y naproxeno, de acuerdo con los meta-análisis de ensayos aleatorizados. Por el contrario, los datos del estudio sobre riesgos cardiovasculares sugieren que es mejor evitar los inhibidores de COX-2, diclofenaco e ibuprofeno a dosis altas (2.400 mg al día).

Los datos disponibles sobre otros AINE son demasiado limitados para determinar de forma fiable sus riesgos cardiovasculares en comparación con otros AINEs mejor estudiados.

Los efectos cardiovasculares de los AINEs se muestran más marcados con tratamientos prolongados y cuando los pacientes presentan otros factores de riesgo de eventos cardiovasculares: por tanto, es mejor determinar cuidadosamente la menor dosis efectiva con cada paciente.

En la práctica, desde la perspectiva cardiovascular, además de gastrointestinal, es mejor usar ibuprofeno o naproxeno cuando un AINE a dosis baja es suficiente, y naproxeno cuando se requiere una dosis alta. No parece aconsejable mantener una amplia elección de AINE en el mercado que no han demostrado ventajas, exponiendo no obstante a los pacientes a un riesgo mayor de eventos cardiovasculares.

Revisión producida de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflicto de intereses.

a- Este meta-análisis fue financiado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y la Fundación Británica del Corazón [3].

b- Un estudio de cohortes con un total de 162.065 veteranos australianos mostró un aumento del riesgo de hospitalización por ictus (isquémico o hemorrágico) tras la administración de un AINE por primera vez (RR estimado = 1,9; IC95: 1,7 – 2,1), que se corresponde con un incremento del riesgo absoluto de 13,4 casos de ictus por cada 1.000 pacientes tratados al año [16].

c- En 2016 se esperan los resultados de un estudio que comparó celecoxib versus ibuprofeno versus naproxeno en aproximadamente 24.000 pacientes. Según el protocolo del estudio, el ictus es uno de los resultados a evaluar en el estudio [17].

d- Una cohorte danesa incluyó 83.677 pacientes hospitalizados por primera vez por infarto de miocardio. Se prescribió un AINE en el 42,3% de estos pacientes durante el periodo de seguimiento. Se produjeron 35.257 fallecimientos o casos de infarto de miocardio recurrente. Se halló una asociación estadísticamente significativa entre el tratamiento con AINEs y un aumento del riesgo de fallecimiento o infarto de miocardio recurrente (hazard ratio: 1,5; IC95: 1,3 – 1,6) al inicio del tratamiento, y el aumento del riesgo persistió a lo largo del curso del tratamiento [18].

e- Un estudio de casos-controles realizado en Australia con 83.623 pacientes y 1.662.099 controles correspondientes no halló un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca. Sin embargo, ensayos clínicos comparativos ejecutados con rigurosidad proporcionan evidencia de mayor calidad que los estudios caso-control. Este estudio fue financiado por el Departamento Australiano de Veteranos [19].