Añadir trastuzumab a la quimioterapia adyuvante estándar no mejora la sobrevida libre de progresión en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana con bajos niveles de HER2, concluyen investigadores estadounidenses [1].

Análisis de estudios previos señalaron que pacientes con tumores con bajos niveles de HER2, definidos como un nivel de 1+ o 2+ en la prueba de inmunohistoquímica o un cociente de hibridación fluorescente in situ (FISH) de < 2,0, puede tener mejoras sustanciales en la sobrevida libre de progresión equivalente a las observadas en tumores HER2+.

Sin embargo, nuevos resultados se contraponen a los de estos análisis previos. El estudio NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) de más de 3.000 pacientes presentado en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2017 ha demostrado que las pacientes con bajos niveles de HER2 no se benefician del tratamiento con trastuzumab durante 1 año, independientemente de la estratificación de las pacientes.

El Dr. Louis Fehrenbacher, director médico de Kaiser Permanente Oncology Clinical Trials y un oncólogo en el Kaiser Permanente Vallejo Medical Center en California, quien presentó la investigación, dijo que a él y a sus colaboradores les “sorprendió” el resultado.

Aunque considera que la heterogeneidad entre las muestras de tumor puede explicar el beneficio aparente previo observado con trastuzumab, dijo que “es difícil imaginar que un cociente de FISH de 2,1 pueda todavía beneficiar, y un cociente de FISH de 1,9 no confiera beneficio, de manera que es un poco difícil desde el punto de vista biológico comprenderlo completamente”.

La Dra. Virginia Kaklamani, codirectora del San Antonio Breast Cancer Symposium y directora del programa de cáncer de mama, en el UT Health San Antonio Cancer Center, en Texas, informó en una conferencia de prensa que los resultados son “extremadamente importantes”.

“Por lo general no optamos por presentar diapositivas negativas en este foro, pero el motivo por el que escogimos esta presentación es el hecho de que hay muchas pacientes que presentan inmunohistoquímica 1+ o 2+, y nos hemos preguntado si deberíamos o no administrar un fármaco tan costoso, el cual también tiene efectos tóxicos”.

Estudios previos
Estudios prominentes previos, como los estudios NSABP B-31 y N9831, demostraron que añadir tratamiento con trastuzumab durante 1 año a la quimioterapia adyuvante estándar redujo significativamente el riesgo de recidiva y mejoró la sobrevida en pacientes con cáncer de mama HER2+ en etapa temprana, el cual se ha definido como inmunohistoquímica 3+ o FISH ≥ 2,0.

Sin embargo, el Dr. Fehrenbacher señaló que para el estudio NSABP B-31, los criterios de inclusión en el estudio inicial requirieron que se realizaran pruebas de HER2 en un laboratorio local y que se remitiera un espécimen de tejido al NSABP para pruebas subsiguientes.

Las pruebas subsiguientes demostraron que 9,7% de los tejidos enviados no cumplieron los criterios para ser HER2+ y tuvieron, de hecho, niveles bajos de HER2.

“Y he aquí que cuando se llevó a cabo el análisis para analizar el beneficio de utilizar trastuzumab en estas 174 pacientes que se consideraron con bajos niveles de HER2, se encontró que el resultado era esencialmente idéntico al resultado general. La tasa de riesgo (hazard ratio) fue inferior a 0,5, el beneficio fue igual y las pruebas estadísticas demostraron que no hubo interacción entre las pruebas de FISH o de inmunohistoquímica”, dijo el Dr. Fehrenbacher.

“Esto fue muy desconcertante, ya que según la hipótesis, serían únicamente las pacientes con HER2 amplificado las que se beneficiarían”, añadió.

Las muestras fueron enviadas luego a varios laboratorios, todos los cuales confirmaron que en realidad tenían bajos niveles de HER2 y que no estaba amplificado.

El beneficio potencial de trastuzumab en estas pacientes se destacó en un análisis de resultados del estudio N9831 estratificado con base en la expresión de HER2. El análisis demostró una mejora similar, si no significativa, en los resultados.

Dado que hasta 45% de las neoplasias malignas de mama tienen bajas concentraciones de HER2 y que cualquier efecto de trastuzumab en esta población podría tener “enorme beneficio potencial”, el Dr. Fehrenbacher y sus colaboradores se propusieron explorar la cuestión en el estudio NSABP B-47, que ahora se ha presentado en el congreso.

Nuevos resultados del estudio NSABP B-47
El estudio NSABP B-47 se llevó a cabo entre 3.207 mujeres con cáncer de mama con bajos niveles de HER2. Las pacientes fueron reclutadas entre enero de 2011 y febrero de 2015 y fueron asignadas de manera aleatoria para recibir quimioterapia adyuvante estándar (seleccionada por los médicos participantes de entre dos esquemas), con o sin la adición de tratamiento con trastuzumab durante 1 año.

Se efectuó seguimiento a las pacientes durante una mediana de 46,1 meses, periodo durante el cual 264 presentaron recidiva del tumor original, se les diagnosticó un nuevo cáncer de mama, se les diagnosticó un nuevo cáncer extramamario, o habían fallecido.

Después de 5 años, la tasa de sobrevida libre de progresión fue 89,6% entre las pacientes que recibieron trastuzumab adicional y 89,2% entre las que se trataron solo con quimioterapia adyuvante estándar, para una tasa de riesgo global para sobrevida libre de progresión de 0,98 (p = 0,90).

El análisis adicional demostró que no hubo diferencias estadísticamente significativas en la sobrevida libre de progresión entre los dos grupos de tratamiento cuando se estratificó a los pacientes según puntuación de inmunohistoquímica 1+ o 2+, número de ganglios linfáticos positivos, expresión de receptor hormonal y esquema de quimioterapia seleccionado.

El Dr. Fehrenbacher concluyó que no se cumplió el objetivo principal de mejorar la sobrevida libre de progresión ni alguno de los criterios secundarios de valoración y no hubo tendencias para la eficacia. De manera importante, tampoco hubo diferencia en los desenlaces entre los tumores inmunohistoquímica 1+ y 2+.

Aunque señalando que los pacientes de los dos grupos del estudio “evolucionaron muy bien”, dijo que “las diferencias en los resultados retrospectivos entre las pacientes HER2+ y con bajos niveles de HER2 localmente evaluadas que se identificaron en dos estudios importantes no son fácilmente explicables”.

Añadió: “No hay ningún beneficio con el tratamiento con trastuzumab en pacientes con cocientes de FISH de menos de 2,0 e intensidad en la tinción de inmunohistoquímica de 1+ y 2+”.

Al preguntarle Medscape Noticias Médicas sobre los hallazgos ahora al parecer anómalos en los estudios previos, el Dr. Fehrenbacher dijo: “Ciertamente una de las explicaciones de este resultado es que es una muestra diferente remitida al laboratorio central, y los tumores, sabemos, pueden ser muy heterogéneos”.

La Dra. Kaklamani estuvo de acuerdo con la evaluación del Dr. Fehrenbacher, diciendo a Medscape Noticias Medicas que “no le sorprendían” los resultados del estudio y que la heterogeneidad entre las muestras evaluadas en forma local y central fue la explicación más probable del beneficio con trastuzumab que se observó previamente en los tumores con bajos niveles de HER2.

“Vemos esto cada vez con más frecuencia ahora que estamos dando quimioterapia neoadyuvante y damos tratamiento anti-HER2, por ejemplo, y luego lo que persiste es la enfermedad negativa para tres receptores”, agregó la Dra. Kaklamani.

“O, administramos quimioterapia regular y luego de repente vemos pruebas de HER2 que son positivas”, añadió. “He tenido a varias pacientes con destrucción del tumor HER2-, a las que he administrado trastuzumab un año después, ya que presentaron una parte persistente, que nunca antes supe que existía, que era HER2+”.

Sobre la cuestión de si a las pacientes se les debe evaluar múltiples veces para identificar enfermedad HER2+ dentro del tumor, la Dra. Kaklamani dijo que “una de las cuestiones es si el seguro pagará por la segunda prueba”.

“En muchos casos, el seguro no paga por la segunda prueba, lo cual significa que la paciente no lo hará, lo que significa que el laboratorio de patología se va a quedar con una factura y, por más económica que pueda ser una inmunohistoquímica (unos cientos de dólares), si se añade eso a todas las pacientes por año, son muchas pruebas que no se van a pagar”, puntualizó la especialista.

La Dra. Kaklamani resaltó que los datos previos revelaron que solo 9,7% de las pacientes se identificaban en forma incorrecta, lo que significa que “lo hacemos bien 90% de las veces”, aunque señaló que “ese 9% es muy importante para la paciente”.

Conflictos de interés
El estudio fue financiado por fondos de National Cancer Institute y Genentech. El Dr. Fehrenbacher ha recibido contratos para investigación de Genentech/Roche, CellDez, AbbVie, Macrogenics, Cascadian, y Pfizer, así como participación en el estudio. Otros investigadores también han declarado tener conflictos de interés. La Dra. Kaklamani ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.