En mayo de 2017, la FDA anunció un Plan de Acción para Estimular la Competencia de los Medicamentos, específicamente para abordar la competencia y los precios en el mercado de genéricos y mejorar el acceso a los medicamentos que se prescriben [1]. Uno de los objetivos declarados de la FDA es volver a examinar “los aspectos de las reglas -incluyendo las normas y procedimientos relacionados con la aprobación de medicamentos genéricos- que se utilizan de forma tal que pueden obstaculizar el acceso a genéricos” [1], en lugar de garantizar la vigorosa competencia que el Congreso pretendía. En este artículo, examinamos la Iniciativa de Medicamentos no Aprobados (Unnaproved Drugs Initiatitive -UDI) de 2006 de la FDA, que pretendía fortalecer la supervisión reguladora de la agencia de los medicamentos que no han sido aprobados, pero están comercializados. Utilizando un ejemplo, discutimos e ilustramos las consecuencias no previstas de esta iniciativa, que parece haber generado obstáculos al acceso de medicamentos genéricos, lo que probablemente aumente los costos de los medicamentos recetados.

La FDA estima que en EE UU se comercializan varios miles de productos farmacéuticos que no cuentan con la aprobación de la FDA, muchos de los cuales ingresaron al mercado antes de que entrara en vigor la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1938 [2]. Entre los medicamentos recetados y no aprobados se incluyen: las tabletas sublinguales de nitroglicerina, el fenobarbital, las vitaminas prenatales, las inyecciones de gluconato de calcio y las de fosfato de sodio. El objetivo de la UDI era eliminar los medicamentos no aprobados del mercado, “sin penalizar a los consumidores o interrumpir innecesariamente el mercado”. La guía final de la FDA establecía que, si una empresa obtenía la aprobación para comercializar un producto que otras compañías comercializaban sin aprobación, la FDA “tomaría medidas contra los medicamentos que permanecieran en el mercado sin estar aprobados”. La primera compañía en obtener la aprobación tendría de facto un período de “exclusividad en el mercado” antes de que los otros productos obtuvieran su aprobación, proporcionando “un incentivo para que las firmas sean las primeras” en solicitar el permiso de comercialización de un medicamento previamente no aprobados”[2].

Un número creciente de fabricantes han obtenido la aprobación de productos comercializados y no previamente aprobados, por ejemplo, la vasopresina intravenosa, utilizada para aumentar la presión arterial en adultos con shock vasodilatador (p. ej., postcardiotomía y sepsis) que permanecen hipotensos a pesar de líquidos y catecolaminas. El medicamento había sido comercializado en EE UU durante casi un siglo [3]. El 26 de septiembre de 2012, Par Pharmaceuticals presentó una nueva solicitud a la FDA para su vasopresina intravenosa que se vende con el nombre de Vasostrict, y para caracterizar la farmacología clínica, seguridad y eficacia del medicamento, se basaron en una revisión de la literatura publicada [4]. Por lo tanto, no se utilizó ningún estudio no clínico de tipo farmacológico, toxicológico o estudio en humanos para apoyar la solicitud de aprobación regulatoria. El 14 de noviembre de 2014, Par recibió la aprobación de la FDA para Vasostrict y el 15 de diciembre de 2014, la FDA instruyó a todos los demás proveedores de vasopresina intravenosa no aprobada que dejaran de fabricar sus productos antes del 30 de enero de 2015, dejando solo un producto comercializado, el precio mayorista promedio de la vasopresina intravenosa aumentó de US$4,27 a US$138,40 por vial en noviembre de 2016, un aumento del 3.141% [5]. En 2013, cuando había múltiples proveedores competidores, las ventas totales de vasopresina intravenosa fueron de aproximadamente US$4 millones [3]. A partir de noviembre de 2016, Vasostrict logró ventas anuales de casi US$400 millones [6]. Por su alto costo, han ido surgiendo informes de que la vasopresina se ha eliminado de los carritos de emergencias cardíacas, por lo que no está disponible en situaciones de riesgo vital.

Un estudio más amplio confirma lo sucedido en este ejemplo ilustrativo. Un examen reciente de todos los medicamentos de venta con receta que utilizaron la UDI entre 2006 y 2015 demostró que el precio de estos medicamentos aumentó en una mediana del 37% tras la acción reguladora o la aprobación del medicamento [7]. Además, casi el 90% de los medicamentos que recibieron aprobación de la FDA a través de la UDI solo incluyeron revisiones bibliográficas o estudios de bioequivalencia en sus solicitudes, no incluyeron evidencia nueva procedente de ensayos clínicos, lo que sugiere que la UDI no está impulsando nuevos estudios de estos fármacos antiguos. Entre los ejemplos notables de medicamentos aprobados que habían sido comercializados previamente sin aprobación de la agencia se incluyen: la adrenalina (epinefrina) para el tratamiento de emergencia de reacciones alérgicas, Akovaz (inyección de sulfato de efedrina) para la hipotensión inducida por anestesia, Bloxiverz (metilsulfato de neostigmina) para revertir el bloqueo neuromuscular no despolarizante después de la cirugía, Colcrys (colchicina) para el tratamiento de la gota aguda y cloruro de potasio (solución oral) para la hipocalemia [5,7]. Todos estos medicamentos se han estado utilizando durante décadas, por lo que su seguridad y eficacia está bien establecida y no tienen sustitutos terapéuticos razonables, lo que permite ganancias de monopolio significativas una vez los medicamentos competidores que no están aprobados desaparecen del mercado. Por ejemplo, el precio del metilsulfato de neostigmina, un medicamento que fue sintetizado por primera vez hace más de 80 años, aumentó de US$3,25 a US$80,5 por vial a partir de noviembre de 2016, y las ventas acumuladas de Bloxiverz desde su aprobación en 2013 hasta el tercer trimestre de 2016 fueron de US$238 millones [5].

Una vez que un fabricante obtiene la aprobación de un producto no aprobado previamente comercializado, hay varios obstáculos que pueden retrasar la entrada de competidores. En primer lugar, la aprobación por parte de la FDA de una Solicitud Abreviada de Medicamento Nuevo (ANDA) de versiones posteriores del mismo medicamento demora un promedio de 24 a 36 meses [2]. En segundo lugar, las compañías farmacéuticas pueden evitar el acceso de los competidores a la materia prima del producto farmacéutico firmando acuerdos exclusivos con los fabricantes de productos químicos especializados. Los competidores genéricos suelen comprar el ingrediente farmacéutico activo (API) de un proveedor de productos químicos y luego combinan el API con varios excipientes para producir el producto final. En el caso de la vasopresina, los únicos tres proveedores de productos químicos que tienen un Drug Master File activo con la FDA para el suministro de su API en EE UU han firmado acuerdos exclusivos con Par [3]. En tercer lugar, los titulares de nuevas solicitudes de medicamentos pueden listar nuevas patentes sobre el medicamento aprobado en el libro naranja de la FDA. En consecuencia, cualquier solicitante ANDA tiene una suspensión automática de 30 meses para obtener el permiso de comercialización que permita litigar. De hecho, como resultado de una nueva patente de formulación para Vasostrict, emitida el 28 de junio de 2016, Par espera tener la exclusividad del mercado de la vasopresina hasta al menos 2019 [6]. En cuarto lugar, en ciertos casos, el medicamento recientemente aprobado puede ser elegible para recibir la exclusividad legal de comercialización, como cuando se aplica la Ley de medicamentos huérfanos. En quinto lugar, los fabricantes pueden implementar sistemas de distribución cerrados, eliminando el producto farmacéutico de los mayoristas y farmacias regulares para evitar que las compañías de genéricos accedan al producto necesario para completar los estudios de bioequivalencia que necesitan para su ANDA.

El UDI pretende garantizar que se exigen los mismos estándares de seguridad, eficacia y calidad a todos los medicamentos, incluyendo la inversión en procesos adecuados de fabricación, lo que reduce el riesgo de escasez. Si bien la FDA “acoge con satisfacción la sensibilidad de los fabricantes a los precios de estas versiones recientemente aprobadas”, la agencia no tiene autoridad para regular directamente los precios de los medicamentos y no tiene en cuenta los costos en sus decisiones regulatorias [2].

Recientemente, la FDA ha anunciado varias medidas para eliminar los obstáculos a la nueva competencia de genéricos que afectan a la UDI. Primero, la FDA ha publicado una lista tentativa de medicamentos de marca que no tienen patentes o exclusividades, para los cuales aún no se ha aprobado ningún medicamento genérico, y tiene la intención de priorizar la revisión de las solicitudes de comercialización de los medicamentos genéricos incluidos en esta lista [1]. Sin embargo, la lista no parece contener muchos fármacos prominentes que estén comercializados, pero no aprobados y que se vean afectados por la UDI, como la vasopresina. En segundo lugar, la FDA también acelerará la revisión de las solicitudes de comercialización de medicamentos genéricos hasta que haya tres genéricos aprobados para un determinado producto farmacéutico [1], lo que podría fomentar la entrada más rápida de genéricos para los medicamentos aprobados a través de la UDI.

Se podrían considerar varias reformas adicionales para mitigar el daño del aumento de los precios de monopolio que resultan de la UDI. En primer lugar, la FDA debería coordinar mejor con la Comisión Federal de Comercio para identificar y publicar prácticas anticompetitivas que retrasen la entrada de genéricos, como los sistemas de distribución cerrados o los contratos con fabricantes de productos químicos que limitan el acceso a los APIs. En segundo lugar, para contextualizar mejor el aumento de precio de los medicamentos comercializados que no estaban aprobados, el gobierno federal debería exigir a las compañías farmacéuticas que divulguen los gastos de desarrollo para lograr la aprobación a través de la UDI. En tercer lugar, para alentar el cumplimiento voluntario de la UDI, el gobierno federal podría hacer pagos monetarios pre -especificados, fijos, para reembolsar a las empresas el desarrollo de los medicamentos que no estaban previamente aprobados. Las implicancias de la exclusividad del mercado que de facto gozan los medicamentos previamente comercializados no aprobados pueden ser sustanciales para farmacias, hospitales, aseguradoras, agencias gubernamentales y pacientes. En última instancia, si bien el objetivo de la FDA de fortalecer la supervisión regulatoria relacionada con medicamentos no aprobados es loable, los monopolios generan daños sociales, y el sistema actual parece conducir a recompensas desproporcionadas a la inversión que hacen los fabricantes.

Divulgación de Conflictos de Interés: Todos los autores han completado y presentado el Formulario ICMJE para la Divulgación de Posibles Conflictos de Interés. El Sr. Hakim informó haber trabajado para Great Point Partners, una compañía de inversión en atención médica. El Dr. Gupta informó que cuenta con el apoyo del Centro de Excelencia de la Clínica Yale-Mayo en Ciencia e Innovación Regulatoria (CERSI). El Dr. Ross informó que en los últimos 36 meses ha recibido becas de investigación a través de la Universidad de Yale de Medtronic Inc y de la FDA para estudiar los problemas en la vigilancia de dispositivos médicos post comercialización; de la FDA para establecer la Clínica Yale-Mayo CERSI; de Johnson & Johnson para desarrollar métodos para el intercambio de datos de ensayos clínicos; de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid para desarrollar medidas para informar públicamente sobre la calidad de los hospitales y los médicos; de la Asociación Blue Cross Blue Shield para avanzar en la generación de pruebas antes de la comercialización de productos médicos; de la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica; y de la Fundación Laura y John Arnold para apoyar la Colaboración para la Integridad y la Transparencia de la Investigación en Yale.