Objetivo: proponemos tres criterios científicos que consideramos importantes para justificar desde el punto de vista ético los ensayos clínicos aleatorios (ECAs): (1) deben diseñarse en torno a una hipótesis clara; (2) debería existir incertidumbre en torno a esa hipótesis; (3) esa incertidumbre debería haber estado establecida a través de una revisión sistemática. Nuestra hipótesis fue que la mayoría de una muestra de ECAs publicados recientemente no incorporarían explícitamente estos criterios, por lo que potencialmente estarían injustificados por razones científicas.

Diseño y configuración del estudio: análisis transversal de todos los ECAs publicados en 2015 en el New England Journal of Medicine (NEJM) y el Journal of the American Medical Association (JAMA). Cada artículo y protocolo se revisó buscando: 1) una declaración clara de la hipótesis central; 2) referencias a “equilibrio-equipoise” o “consenso”; 3) alguna indicación de evidencia de incertidumbre; 4) un meta-análisis o revisión sistemática entorno a la hipótesis o pregunta de estudio.

Resultados: se incluyeron 208 artículos de ECAs y 199 protocolos. Combinando los resultados del análisis de los artículos y protocolos, el 76% tenían una hipótesis claramente establecida, el 99% se refirieron a alguna forma de incertidumbre y el 54% citó una revisión sistemática o metanálisis relevante. Solo el 44% de los textos contenían los tres criterios científicos. Hubo pocas referencias a “equilibrio o equipoise” (10%) o “consenso” (11%), y esas referencias a equilibrio (equipoise) fueron a menudo inconsistentes con las definiciones aceptadas.

Conclusiones: la mayoría de los ECAs (56%) no cumplieron con los tres criterios científicos descritos anteriormente y, por lo tanto, podrían ser científicamente y, por lo tanto, éticamente injustificados. Recomendamos que se abandone el “equilibrio o equipoise”, “equilibrio clínico” y “falta de consenso” como criterios científicos para los ECAs, y se reemplacen por la expectativa de que los ECAs tengan una hipótesis clara y significativa, entorno a la cual se haya establecido incertidumbre a través de una revisión sistemática de la literatura.

Introducción
Los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) son esenciales para ampliar el conocimiento médico, pero no están exentos de riesgos para los pacientes y también tienen un costo significativo [1].

Por lo tanto, los investigadores, reguladores, agencias de financiación y editores deberían poder determinar cuándo un ECA está éticamente justificado, al menos en virtud de su potencial científico, es decir, cuando es necesario hacer un ECA en lugar de otro proyecto de investigación o simplemente cuando no hay que investigar.

Cuando el 85% de la investigación clínica podría no servir para nada [2], hay un fuerte imperativo ético, financiero y científico para desarrollar criterios que sirvan para evaluar su interés científico [3], porque si un ensayo no está científicamente justificado, no puede ser éticamente justificable [4,5], pues se pone a pacientes en riesgo para hacer investigación redundante [6].

En la actualidad, no existen criterios universalmente aceptados para guiar a las partes interesadas a determinar cuándo un ECA está éticamente justificado en virtud de su calidad científica. Si bien las pautas CONSORT requieren que los ECAs publicados informen sus fundamentos, no explican cómo evaluar su justificación [7]. Gran parte de la literatura reciente sobre la justificación del ECA hace referencia al concepto de “equilibrio o equipoise” [8, 9, 10]. “Equilibrio o equipoise” se puede definir de varias maneras, no hay una universalmente aceptada [11, 12, 13] y puede ser difícil de operacionalizar [14].

Utilizando lo principios de las guías CONSORT [7] y de las declaraciones de ética de los ECA [4,6,15], hemos propuesto que parte de la justificación ética del ECA debe incluir el cumplimiento de tres criterios científicos [16, 17]. Primero, un ECA debe abordar una pregunta y testar una hipótesis específica. Segundo, la pregunta central del ECA no debería haber sido respondida, lo que significa que la incertidumbre debería persistir [18]. En otras palabras, la investigación no debería ser redundante. En tercer lugar, esta incertidumbre probatoria debería establecerse de manera suficientemente rigurosa, por ejemplo, a través de una revisión sistemática de los conocimientos disponibles [19, 20].

¿Los ECAs publicados recientemente cumplirían nuestros tres criterios? Hasta donde sabemos, pocos estudios han evaluado si los ECAs cumplen con los elementos propuestos anteriormente, y ninguno lo ha hecho como si se tratara de un conjunto de criterios éticamente relevantes. La falta de antecedentes y de objetivos en los ECA publicados se han señalado, en una revisión reciente de Cochrane, como un problema importante [21]. En 2004, Desbiens encontró que solo el 27% de los ECAs publicados en cuatro revistas de alto impacto contenían una hipótesis explícita [22]. En 2010, Clarke et al. encontró que solo el 39% de los ECAs citó una revisión sistemática en su introducción [23].

Presumimos que la mayoría de los ECAs recientemente publicados en dos revistas de alto impacto, el New England Journal of Medicine (NEJM) y el Journal of the American Medical Association (JAMA), no cumplirían los tres criterios descritos anteriormente.

Métodos
Realizamos un estudio transversal de todos los ECAs publicados en el NEJM y en JAMA en el año 2015. Se incluyeron los estudios que involucraron la asignación al azar de los participantes a uno de varios brazos de tratamiento, en donde se compararan los resultados.

Buscamos en cada artículo y su protocolo de investigación (cuando estuvo disponible) la presencia de: (1) una hipótesis central claramente establecida, (2) referencias a “equilibrio o equipoise”, “equilibrio clínico” o “falta de consenso”, (3) algún indicio de evidencia de incertidumbre (es decir, falta de evidencia o evidencia de ensayos en etapas tempranas, evidencia conflictiva o evidencia de mala calidad), y (4) un metanálisis o revisión sistemática entorno a la hipótesis o la pregunta del estudio.

Un revisor primario evaluó todos los resúmenes de cada artículo publicado para identificar los ECAs y analizó los textos completos de los artículos y protocolos para identificar las categorías descritas anteriormente. Un segundo revisor verificó el 10% de los artículos y protocolos al azar, para determinar la validez del cribado inicial. Los desacuerdos se resolvieron por consenso.

Resultados
Identificamos 406 documentos e incluimos 208 artículos que presentaron los resultados de ECAs originales. De estos, 199 habían publicado los protocolos de investigación, que también fueron revisados. Hubo un 95% de concordancia entre las evaluaciones de los dos revisores en cuanto a la presencia de las categorías de elementos enumeradas anteriormente.

Entre todos los documentos analizados, el 76% de los ECAs tenían una hipótesis claramente establecida (51 en el artículo y 153 en el protocolo, 158 en alguno de los dos), el 99% hacía referencia a alguna forma de incertidumbre probatoria (202 en el artículo, 188 en el protocolo, 207 en alguno de los dos), y el 54% relacionó esa incertidumbre con los resultados de una revisión sistemática o metanálisis (87 en el artículo, 80 en el protocolo, 112 en alguno de los dos).

Las referencias a “equilibrio o equipoise” (10%) o falta de consenso (11%) fueron raras, y se presentaron principalmente en los protocolos de los ensayos y no en el manuscrito. La palabra “equipoise” apareció solo 27 veces en total, en asociación con solo 22 ensayos.

Además, el análisis de sus usos demostró que “equipoise o equilibrio” se definió de diferentes maneras, incluso en relación a la incertidumbre de los investigadores individuales (2 menciones), al desacuerdo comunitario establecido a través de encuestas (2 menciones), a las variaciones en la práctica clínica (5 menciones), a la debilidad percibida de la evidencia disponible (6 menciones) o como comentarios no específicos sobre la incertidumbre (3 menciones).

Finalmente, una minoría de ECAs (91, o 44%) cumplió con todos los elementos, ya sea en los artículos principales (32) o en los protocolos (61): (1) una hipótesis clara; (2) cualquier incertidumbre manifestada como “equilibrio o equipoise”, “falta de consenso” o alguna discusión sobre la literatura; y (3) un metaanálisis relevante o revisión sistemática.

4. Discusión
Según nuestro estudio, la mayoría de los ECAs publicados en dos revistas líderes en 2015 no cumplieron con un conjunto de criterios científicos básicos que podrían utilizarse para justificar éticamente la realización de un ECA, es decir, tener una hipótesis clara y establecer la incertidumbre mediante una revisión sistemática de la literatura. Esto es preocupante, porque un ensayo que no cumple con estos criterios puede ser innecesario, perjudicial para sus participantes y, debido a que la idoneidad ética de un ECA está condicionada a su justificación científica, incluso no ético.

4.1 Hipótesis. Generalmente, se considera que las hipótesis son una parte necesaria de la investigación científica, incluyendo los ECAs, como se refleja en la lista de verificación de la declaración CONSORT [7]. Nuestros resultados demuestran que casi uno de cada cuatro de los ECAs que revisamos no tenían una hipótesis explícitamente establecida, y muchas de las hipótesis que se explicitaron fueron científicamente triviales. Por ejemplo, el ensayo SERVE-HF, que evaluó la servoventilación adaptativa para la apnea central del sueño en la insuficiencia cardíaca sistólica, presentó la hipótesis de que “el tiempo hasta el primer evento en el grupo de intervención es diferente al tiempo hasta el primer evento en el grupo control”[25].

Al igual que en todas las demás áreas de la investigación científica, las hipótesis en medicina deberían ser científicamente verosímiles y explícitas, ya que demarcan el alcance del ECA y dictan los métodos necesarios y los análisis estadísticos; sin ellos, la hipótesis nula puede rechazarse inapropiadamente [15]. Si no hay suficiente conocimiento para permitir a los investigadores especular sobre el resultado de un ECA, el ensayo puede estar insuficientemente justificado por motivos éticos, y quizás otras formas de investigación científica serían más adecuadas para abordar la pregunta.

4.2 Equipoise, Consenso e Incertidumbre Evidente. Los médicos y los investigadores generalmente están de acuerdo en que antes de inscribir a los pacientes en un ECA debería haber incertidumbre, y que llevar a cabo un ensayo cuando se sabe que un tratamiento es superior a su comparador no es ético. Cómo se establece tal incertidumbre no está claro. “Equipoise” a menudo se invoca para reflejar este estándar de incertidumbre, aunque aparecen múltiples definiciones en la literatura. Tal como lo definió inicialmente el jurista estadounidense Charles Fried en 1974, “equilibrio o equipoise” exige que los médicos individuales que inscriben a los pacientes en los ensayos carezcan de preferencia para que se pruebe cualquiera de las intervenciones, aunque no especificó ninguna forma de establecer ese hecho [26]. En 1987, el bioético Benjamin Freedman propuso que no es necesario que los médicos individuales estén indecisos para que un ensayo sea éticamente aceptable; más bien, se trata de que haya desacuerdo a nivel comunitario creó “equipoise clínico” y esto es lo que justifica la realización de un ECA [8].

En nuestro análisis de los ECAs publicados, las referencias a la incertidumbre fueron casi universales, aunque “equilibrio o equipoise” o “equilibrio clínico” aparecieron con moderación. Es importante destacar que pocas referencias se alinearon con cualquiera de las definiciones reconocidas: dos referencias reflejaban el equilibrio individual de Fried y dos hicieron referencia a encuestas formales a una comunidad de expertos que satisfacían el “equilibrio clínico” de Freedman. Varios autores dieron a entender que existía equilibrio cuando había variación en la práctica clínica, o cuando no se había realizado un ECA sobre el tema en cuestión.

Se observaron aplicaciones erróneas del concepto de equipoise en referencia al estado glucémico de los pacientes, o al contenido de los materiales educativos. Dado que rara vez se menciona el equilibrio, y los investigadores parecen entenderlo mal, debe cuestionarse su utilidad como estándar ético en la justificación de los ECAs.

4.3 Revisiones sistemáticas y metaanálisis. Casi todos los estudios mencionaron alguna forma de incertidumbre en la evidencia, refiriéndonos a la incertidumbre que surge de la falta de evidencia científica en torno a la pregunta de investigación, debido a que la evidencia existente es de baja calidad o debido a que hay pruebas o directrices contradictorias. Sin embargo, los autores de los estudios no necesariamente establecieron cuán rigurosa o sistemáticamente habían revisado la literatura, y pudieron haber presentado una selección sesgada de artículos para justificar sus ECAs [27]. Idealmente, la evidencia de incertidumbre en torno a una pregunta de investigación debe establecerse mediante una revisión bibliográfica sistemática o un metanálisis, aunque esto solo se realizó en aproximadamente la mitad de los ECAs que revisamos. Las revisiones sistemáticas y los metanálisis generalmente se consideran las formas más efectivas de resumir el conocimiento y evaluar la incertidumbre en torno a una posible pregunta de investigación [28,29]. Además, permiten que los investigadores determinen si su pregunta de investigación ya ha sido suficientemente respondida, evitando así estudios redundantes y daños innecesarios para los pacientes [30].

4.4 Limitaciones. Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Si bien nuestro tamaño de muestra es pequeño en comparación con el volumen de ECAs publicados anualmente, es grande en comparación con estudios previos con metodologías similares [22, 23, 31] y nuestra selección de ECAs, publicada exclusivamente en revistas de alta calidad, probablemente refleja prácticas generalizadas. En segundo lugar, nuestra metodología de estudio no nos permitió diferenciar de forma concluyente entre los problemas de validez científica y los de los informes de investigación. Por ejemplo, los autores de los ensayos que propusieron estos ECAs pueden haber tratado de establecer un equilibrio o equipoise pero no lo mencionaron, o pueden haber sabido que había revisiones sistemáticas, pero no las citaron. Ambas circunstancias parecen poco probables [32] y hablan de la importancia de incluir estos elementos (o la falta de ellos) en la justificación del ECA.

5. Conclusiones
Los ECAs solo deben realizarse si están científicamente y éticamente justificados. En esta revisión de 208 ECAs, solo el 44% cumplió un conjunto de criterios científicos básicos que parecen importantes para que sean éticamente justificables. Por lo tanto, es posible que muchos de los que constituyen el 56% de los ECAs revisados en este estudio no estén (científicamente y por lo tanto) éticamente justificados. En nuestra muestra, el concepto de equilibrio fue raramente mencionado, y casi nunca se usó de manera consistente con las definiciones aceptadas. Por lo tanto, “equilibrio o equipoise” parecería no ser un estándar útil para determinar si los ECAs están científicamente justificados.

Recomendamos que se abandone “equilibrio o equipoise”, “equilibrio clínico” y “falta de consenso” como conceptos utilizados para determinar la garantía científica de los ECAs, ya que carecen de significados estándar y empíricamente estables. Hacemos eco de las llamadas recientes de las agencias de financiación, reguladores, comités de ética en investigación y editoriales que dicen que se requiere una revisión sistemática para justificar el diseño del ECA [3, 23] y sugerimos que también se requiera que los estudios contengan hipótesis explícitas y significativas. Criterios éticos adicionales (como el consentimiento) y criterios metodológicos (como una población adecuadamente definida, tamaño de muestra y técnicas de reclutamiento) también deben cumplirse para que un ECA esté científicamente justificado, aunque no evaluamos estos parámetros en nuestro estudio actual. También alentaríamos a los investigadores a considerar si sus preguntas de investigación pueden abordarse mejor a través de otras formas de investigación clínica que presenten menos riesgos éticos para los pacientes que los ECAs.