Nuplazid, un medicamento para tratar las alucinaciones y delirios asociados con la enfermedad de Parkinson fracasó en dos ensayos clínicos. En un tercer ensayo, que utilizó un estándar diferente para medir su efecto, mostró un beneficio mínimo. En general, más pacientes tratados con Nuplazid murieron o tuvieron efectos secundarios graves que entre los que no recibieron tratamiento.

En dos de tres ensayos, los pacientes tratados con Uloric, un fármaco para la gota, sufrieron más ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares e insuficiencia cardíaca que sus contrapartes tratados con medicación estándar o sin ella.

Sin embargo, la FDA aprobó ambos medicamentos, con consecuencias letales. El fabricante de Uloric informó en noviembre pasado que los pacientes que tomaban el medicamento tenían 34% más de probabilidades de morir por enfermedades cardíacas que las personas que tomaban un medicamento alternativo para la gota. Y desde que la FDA aprobó Nuplazid por la vía rápida y se comercializó en 2016 a un precio de US$24.000 al año, ha habido 6.800 informes de eventos adversos en pacientes tratados con el medicamento, incluyendo 887 muertes hasta el pasado 31 de marzo.

La FDA aprueba cada vez más medicamentos caros, a pesar de sus efectos secundarios peligrosos o poco conocidos y evidencia no concluyente de que limitan o curan la enfermedad. Anteriormente se criticó a la FDA tardar demasiado en aprobar medicamentos, pero hoy revisa y aprueba los medicamentos más rápidamente que cualquier otra agencia reguladora del mundo. Entre 2011 y 2015, en promedio, la FDA tardó algo más de 60 días menos en revisar las nuevas solicitudes de medicamentos que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

Europa ha rechazado medicamentos que la FDA aprobó por la vía acelerada, como Folotyn, que trata una rara forma de cáncer de sangre. Las autoridades europeas dijeron que no hay evidencia “suficiente” de que Folotyn aporte beneficios para la salud, si bien reduce el tamaño de algunos tumores, no se ha demostrado que alargue la vida. Cuesta más de US$92.000 por tratamiento de siete semanas, según SSR Health.

Mientras los pacientes (o sus aseguradoras) desembolsan decenas o cientos de miles de dólares por medicamentos no probados, los fabricantes obtienen grandes ganancias. Para ellos, la aprobación acelerada puede significar no solo ventas aceleradas sino también, si el medicamento trata una enfermedad rara o es para una población olvidada, incentivos de la FDA valorados en de cientos de millones de dólares.

“En lugar de tener un regulador y una industria regulada, ahora tenemos una asociación”, dijo el Dr. Michael Carome, director del grupo de investigación en salud del organismo sin ánimo de lucro Public Citizen, y ex funcionario del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE UU. “Esta relación ha alejado a la agencia de su perspectiva de salud pública y la llevado a adoptar una perspectiva amigable con la industria”.

Durante las tres últimas décadas, la FDA ha implementado al menos cuatro vías principales de aprobación rápida, y el comisionado actual, el Dr. Scott Gottlieb, está facilitando aún más la comercialización de los medicamentos. En 2017, la FDA aprobó 46 medicamentos “nuevos”, cuya estructura química no había sido aprobada previamente, la mayor cantidad en al menos 15 años. Al mismo tiempo, la FDA está rechazando menos medicamentos. En 2017, el Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA negó el 19,7% de todas las solicitudes de nuevos medicamentos, productos biológicos y suplementos, por debajo de su máximo de 59,2% en 2010, según datos de la agencia.

El presidente Trump ha alentado a Gottlieb a acelerar el acceso de los pacientes a los medicamentos. En referencia al tiempo que la FDA tarda en comercializar un medicamento, Trump preguntó al comisionado durante un evento el 30 de mayo “Lo estás reduciendo, ¿verdad?” “Francamente, tienes muchas cosas buenas en trámite, si las aceleras, muchas personas tendrían una gran oportunidad”.

Revisiones más rápidas significa que la FDA a menudo aprueba medicamentos con información limitada. Canaliza más y más tratamientos experimentales, incluyendo Nuplazid, hacia la revisión acelerada, que solo requiere que un ensayo clínico muestre beneficios para los pacientes, en lugar de los dos tradicionales.

Ha aumentado la frecuencia con la que la FDA permite que los fabricantes de medicamentos afirmen el éxito de los ensayos utilizando medidas intermedias, como la reducción del tamaño de los tumores, en lugar de resultados clínicos, como tasas de supervivencia o curación, que tardan más tiempo en evaluarse. A cambio de una aprobación acelerada, las compañías farmacéuticas se comprometen a investigar qué tan bien funcionan sus medicamentos después de salir al mercado. Pero estos estudios postcomercialización pueden tardar 10 años o más en completarse, dejando a pacientes y médicos con preguntas persistentes sobre seguridad y beneficio.

“Claramente, la aprobación acelerada es más incierta”, dijo en una entrevista la Dra. Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA. Cuando la aprobación se basa en un solo ensayo, “en algunos casos, puede haber más incertidumbre sobre la seguridad o con la magnitud de la efectividad”.

Woodcock atribuyó el mayor uso de vías aceleradas a que más fabricantes están desarrollando tratamientos para enfermedades raras, “donde hay una necesidad no satisfecha, y donde la población de pacientes y proveedores está ansiosa por aceptar más incertidumbre”.

El creciente énfasis de la FDA en la velocidad ha surgido a instancias tanto de los grupos de defensa del paciente como de la industria, que en 1992 comenzó a contribuir a los salarios de los revisores de medicamentos de la agencia a cambio de establecer plazos para las revisiones. En 2017, la industria farmacéutica pagó el 75%, o US$905 millones, del presupuesto de la agencia para la revisión científica de los medicamentos de marca y genéricos, en comparación con el 27% en 1993.

“La virginidad se perdió en el ’92”, dijo el Dr. Jerry Avorn, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard. “Una vez que tienes esa relación financiera, se genera una dinámica que no es saludable”.

La industria también influye en la FDA a través de una vía financiera menos directa. Muchos de los médicos, cuidadores y otros que testifican para los comités de asesores que evalúan medicamentos para la FDA, reciben honorarios de consultoría, reembolsos de gastos u otras remuneraciones de las compañías farmacéuticas.

“¿Sabes quién nunca se presenta [ante el comité asesor]? Las personas que murieron en el ensayo”, se lamentó un antiguo miembro de la FDA, que pidió no ser identificado porque todavía trabaja en este campo. “Nadie está hablando en su nombre”.

La sociedad que representa a la industria farmacéutica, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), continúa presionando para que las aprobaciones sean aun más rápidas. En un memo sobre política publicado en su página web, la PhRMA advierte sobre “retrasos innecesarios en la revisión y aprobación de medicamentos que alargan los tiempos de desarrollo, provocan la perdida de oportunidades, aumentan el costo del desarrollo de medicamentos y retrasan la llegada de tratamientos a los pacientes”.

La agencia ha internalizado décadas de críticas que la tildaron de ser un obstáculo para la innovación, dijo Daniel Carpenter, profesor de ciencia política de Harvard y autor de un libro publicado en 2010 sobre la regulación farmacéutica de la FDA. “Ahora tienen miedo a la regulación excesiva que se han creado en los últimos 20 años”.

No hay duda de que nadie quiere que la FDA prolongue innecesariamente las revisiones de medicamentos, e incluso los críticos reconocen que no hay una forma fácil de que la agencia logre el equilibrio perfecto entre un proceso rápido y la información necesaria, particularmente aquellas condiciones ara las cualeas no hay otros tratamientos disponibles, o son enfermos terminales.

“Creo que acelerar la revisión es razonable, sobre todo en el caso de un nuevo producto muy prometedor para tratar una enfermedad grave o potencialmente mortal,” dijo el Dr. Aaron Kesselheim, profesor asociado de la Escuela de Medicina de Harvard. “Sin embargo, cuando se hace eso, la clave es asegurar que el medicamento se monitorea de cerca, de manera reflexiva y, lamentablemente, en EE UU rara vez lo hacemos”.

Gregg Gonsalves era miembro de ACT UP, el grupo de defensa del VIH que en 1988 intentó ocupar la sede de la FDA en Rockville, Maryland, y que acusaba a la agencia de impedir la comercialización de tratamientos. Si bien no asaltó el edificio de la FDA, Gonsalves participó en otras protestas que llevaron a la FDA a acelerar las aprobaciones. Ahora, un profesor asistente de epidemiología en la Escuela de Salud Pública de Yale, dijo que teme que los activistas del VIH “abrieron una caja de Pandora” y la industria y los grupos de expertos anti-regulación promocionan.

“Estábamos desesperados. Pensabamos, ingenuamente, que la FDA nos impedía acceder a cientos de medicamentos que ocultaba tras una cortina de terciopelo”, dijo. “Treinta años de ideas mal conceptualizadas han generado una situación en que sabemos cada vez menos sobre los medicamentos por los que cada vez pagamos más”.

Después de que, a comienzos de la década de 1960, la talidomida que consumieron mujeres embarazadas para prevenir las náuseas resultara en el naciemiento de miles de bebés con extremidades atrofiadas, el Congreso confió en la FDA para que garantizara la seguridad y efectividad de los medicamentos que se comercializan, en base a “evidencia sustancial” procedente de múltiples ensayos.

Tradicionalmente, reunir esta evidencia ha requerido tres fases de ensayos clínicos; la primera en una pequeña cohorte de voluntarios sanos para determinar una dosis segura; la segunda para evaluar la eficacia del fármaco y los efectos secundarios; y luego, si los resultados son positivos, dos ensayos más grandes para confirmar su beneficio y monitorear los problemas de seguridad. Luego, un equipo de revisores internos de la FDA analiza los resultados y decide si la agencia debe aprobar el medicamento. Si los revisores quieren más información, la agencia puede convocar a un comité asesor de expertos externos.

A medida que las responsabilidades de la FDA se fueron ampliando en la década de 1970, las revisiones comenzaron a retrasarse, llegando a tardar más de 35 meses, en promedio, en 1979. Poco después surgió la crisis del Sida, provocando quejas de Gonsalves y otros activistas. Sus protestas impulsaron la aprobación de la ley Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) de 1992 que estableció los aranceles para la industria que se usan para financiar los salarios del personal de la FDA. A cambio, la FDA prometió revisar los medicamentos en un plazo de 12 meses para las solicitudes normales, y 6 meses para los casos prioritarios.

Exempleados de la FDA dicen que cuanto mas depende la agencia de las tarifas que paga la industria por las revisiones de medicamentos, más se inclina hacía su aprobación.

“No puedes sobrevivir como funcionario de alto nivel de la FDA sin ser pro-industria”, dijo el Dr. Thomas Marciniak. El ex líder del equipo médico de la FDA y crítico desde hace mucho tiempo de cómo las compañías farmacéuticas manejan los ensayos clínicos. Marciniak se jubiló en 2014. “La FDA tiene que prestar atención a lo que el Congreso les dice que haga, y si no caes bien a la industria, esta presionará para que te cambien”.

Los empleados de la FDA saben que “no te promocionan a menos que seas pro-industria”, agregó.

Esta desviación se refleja en lo que los altos funcionarios eligen destacar. Según Marciniak y el ex empleado de la FDA que solicitó anonimato, el Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos de la agencia cada año otorga premios internos a los equipos de revisión. Ambos dijeron que nunca habían visto que se otorgara un premio a un equipo que hubiera rechazado una solicitud de medicamentos. ProPublica solicitó la lista de ganadores de los premios a la FDA, pero esta no respondió.

Los superiores también envían correos electrónicos de felicitación a los equipos de revisión médica que aprueban un medicamento. “No felicitan a nadie que rechace un medicamento, pero sí lo cuestionan seriamente”, dijo el exempleado, y agregó que la actitud de la agencia es “mantener al Congreso alejado y facilitar la existencia de los funcionarios”.

El Dr. Peter Lurie, ex comisionado asociado que abandonó la FDA en 2017 recordó que John Jenkins, director de la Oficina de Medicamentos Nuevos de la agencia entre 2002 y 2017, cada año pronunciaba un discurso ante los empleados, resumiendo los logros anuales. Jenkins hablaba “sobre el número de aprobaciones y qué tan rápido se habían hecho, pero no hacia ninguna referencia a nada como, mantuvimos fuera del mercado cinco medicamentos malos”, dijo Lurie, ahora presidente del organismo sin fines de lucro Centro para la Ciencia de Interés Público (Center for Science in the Public Interest) en Washington, DC. Jenkins no quiso hacer ningún comentario.

Woodcock dijo “Personalmente no tengo ningún interés en presionar a la gente para que apruebe cosas que no deberían aprobarse; la persona responsable sería yo”. Agregó que la “responsabilidad de la FDA ante el público supera con creces la presión que podríamos sentir de otra manera”.

El Congreso autorizó una iniciativa tras otra para acelerar la aprobación de medicamentos. En 1988, creó regulaciones de “vía rápida”. En 1992, la Ley de Tarifas de Usuarios (User Fee Law) formalizó la “aprobación acelerada” y la “revisión prioritaria”. Cuando se reautorizó la ley en 1997, el plazo para la revisión se redujo de un año a 10 meses. En 2012, el Congreso agregó la designación, “terapia innovadora”, que permite a la FDA suspender los procedimientos normales para los medicamentos que muestran ser sustancialmente mejores que los tratamientos disponibles.

“Esas múltiples vías fueron diseñadas inicialmente para ser la excepción a la regla, y ahora las excepciones se están liquidando la regla”, dijo Kesselheim.

El 68% de los medicamentos nuevos, aprobados por la FDA entre 2014 y 2016, calificaron para ser revisados por una o más de estas vías aceleradas, según descubrieron Kesselheim y sus colegas. Una vez descrito por Rachel Sherman, ahora subcomisionada de la FDA, como un programa para tratamientos “verdaderamente extraordinarios”, la etiqueta de “terapia innovadora” se otorgó al 28% de los medicamentos aprobados entre 2014 y 2016.

Nuplazid fue uno de ellos. Un químico de Acadia Pharmaceuticals, una pequeña empresa de biotecnología en San Diego, lo creó en 2001. Ocho años después, en el primero de dos ensayos de Fase 3, no demostró que aportara más beneficios que el placebo.

La compañía, que no tenía medicamentos aprobados y, por lo tanto, no contaba con ingresos, interrumpió el segundo ensayo, pero no estaba dispuesta a darse por vencida. Los ejecutivos de Acadia dijeron a los inversores que los ensayos habían fracasado porque los pacientes que recibieron placebo mejoraron más de lo esperado. Pidieron permiso a la FDA para revisar la escala utilizada para medir los beneficios, argumentando que la escala original, que se usaba tradicionalmente para las evaluaciones de la esquizofrenia, no era apropiada para los pacientes con psicosis relacionada con el Parkinson. La agencia estuvo de acuerdo con la nueva escala, que nunca se había utilizado en un ensayo para solicitar la aprobación de medicamentos.

Dado que no había tratamientos aprobados para la psicosis relacionada con el Parkinson, la FDA también aceptó la solicitud de Acadia de designarlo como terapia innovadora y acordó que, para su aprobación, Nuplazid solo necesitaría un ensayo positivo de Fase 3, en lugar de dos.

En 2012, Acadia finalmente obtuvo los resultados positivos que esperaba. En un estudio con 199 pacientes, Nuplazid mostró una pequeña ventaja, pero estadísticamente significativa, sobre un placebo.

El revisor médico de la FDA, el Dr. Paul Andreason, se mostró escéptico. Analizando todos los resultados del ensayo de Nuplazid, descubrió que necesitaría tratar a 91 pacientes para que siete recibieran el beneficio completo. Cinco de los 91 sufrirían “eventos adversos graves”, incluyendo una muerte. Recomendó que no se aprobara, citando “un riesgo inaceptablemente elevado de mortalidad y morbilidad grave relacionada con el medicamento”.

La FDA convocó un comité asesor para ayudarla a decidir. Quince ciudadanos en su audiencia. Tres eran médicos que habían sido asesores remunerados de Acadia. Cuatro trabajaron con organizaciones de defensa de pacientes con Parkinson financiadas por Acadia. La compañía pagó el viaje de otros tres testigos que eran parientes de pacientes de Parkinson e hizo videos de otros dos cuidadores que mostraron al comité. Dos oradores, la hija y la nieta de una mujer que sufría Parkinson, dijeron que no tenían ninguna relación financiera con Acadia. Sin embargo, la nieta es ahora una “embajadora de la marca” de Nuplazid. Todos suplicaron a la FDA que aprobara el Nuplazid.

“Acadia o sus consultores interactuaron con algunos de los posibles testigos para facilitar la logística y reembolsar los viajes, como es práctica común”, dijo la vocera de Acadia, Elena Ridloff, en un correo electrónico. “… Todos los testigos presentaron su propia experiencia en sus propias palabras”.

El único testigo que instó a la FDA a rechazar el medicamento fue un científico del Centro Nacional de Investigación en Salud que nunca ha tenido ninguna relación financiera con Acadia.

Las declaraciones de los testigos afectaron a los miembros del comité, que votaron 12-2 a favor de la aprobación acelerada. “Si hubiera una alternativa segura y efectiva en el mercado, no hubiera votado a favor”, dijo Almut Winterstein, profesor de resultados farmacéuticos y política de la Universidad de la Florida. “Pero creo que, en particular, la audiencia pública de hoy fue muy convincente. Claramente hay una necesidad”.

El Dr. Mitchell Mathis, director de la división de productos de psiquiatría de la FDA, se puso del lado del panel asesor, desautorizando a Andreason. “Incluso esta pequeña mejora, como media, en una condición discapacitante sin tratamiento aprobado, es significativa”, escribió Mathis, y agregó que su perfil de seguridad no era peor que otros antipsicóticos en el mercado. Al igual que otros antipsicóticos, Nuplazid lleva una advertencia en la etiqueta/ficha técnica sobre el aumento del riesgo de muerte en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia. Desde la aprobación de Nuplazid en 2016, Acadia ha elevado su precio dos veces, y ahora cuesta más de US$33.000 al año.

A medida que Nuplazid comenzó a llegar a los pacientes, llegaron informes de eventos adversos. Si bien es imposible determinar si el tratamiento fue responsable de ellos, las cifras, incluyendo las 887 muertes, son “alucinantes”, dijo Diana Zuckerman, presidenta del Centro Nacional de Investigación en Salud.

En más de 400 casos, la Nuplazid se asoció con un empeoramiento de las alucinaciones, uno de los síntomas que se suponía que debía tratar.

Eso es lo que le sucedió a Terrence Miller, un ex empleado de Hewlett Packard y Sun Microsystems que fue diagnosticado con Parkinson a principios de la década de 1990. Hace unos cinco años, Miller comenzó a experimentar alucinaciones leves, como ver gatos y perros en su casa en Menlo Park, California. En ese momento, se dio cuenta de que los animales no eran reales, y las visiones no le molestaban, por lo que no tomó ningún medicamento. Pero dos años más tarde, después de la cirugía por una lesión de cadera, las alucinaciones empeoraron.

“Estaba convencido de que aún no se había operado y la gente iba a recoger sus órganos”, recuerda su esposa, Denise Sullivan. “Por la ventana veía naves espaciales y tenían que llamar a seguridad para ayudar a controlarle”.

En 2016, el médico Salima Brillman le prescribió Nuplazid. Miller probó Nuplazid dos veces durante unos meses. Sus alucinaciones se volvieron más rebuscadas. “Yo le decía, ‘¿con quién estás hablando?’, y él decía: ‘Me dicen que haga cosas malas'”, dijo Sullivan. Temiendo “que él me lastimara por lo que sus malvados ‘amigos’ le decían”, Sullivan, que estaba pagando de su propio bolsillo más de US$1.000 al mes, detuvo el tratamiento.

Lo que Sullivan y Miller no sabían es que Brillman, en 2016, había recibido US$14.497 en honorarios de consultoría de Acadia, lo que lo sitúa como el séptimo médico que había recibido más dinero de la compañía, según los daatos del gobierno. Los cinco médicos que habían prescrito mas Nuplazid para pacientes cubiertos por Medicare, el programa de salud del gobierno para los ancianos, habían recibido pagos de Acadia. El Dr. David Kreitzman de Commack, Nueva York, el mayor prescriptor en 2016 había precripto: US$123.294 de Nuplazid para 18 pacientes, según la compañía CareSet. Y le pagaron US$14.203 en honorarios de consultoría.

Brillman y Kreitzman no respondieron a múltiples solicitudes de comentarios.

El nuevo médico de Miller lo cambió a Seroquel, un medicamento antiguo que desde hace mucho tiempo se usa fuera de etiqueta para tratar la psicosis relacionada con Parkinson. Con eso, está durmiendo mejor y las alucinaciones, si bien persisten, vuelven a ser más benignas, dijo Sullivan. Los pacientes como Miller, cuyas alucinaciones empeoran, pueden no haber estado tomando Nuplazid durante suficiente tiempo, dijo Ridloff, la portavoz de Acadia.

Las 887 muertes informadas de pacientes tratados con Nuplazid, podrían ser más. Una enfermera en Kansas, que se especializa en el cuidado de la demencia, dijo que un residente en una de las instalaciones en las que trabajaba no tenía antecedentes de problemas cardíacos, pero murió de insuficiencia cardíaca congestiva un mes después de comenzar tratamiento con Nuplazid. La enfermera solicitó el anonimato porque continúa trabajando en centros de ancianos.

“Preguntamos al médico que lo recetó si se debería informar a la FDA sobre el uso Nuplazid y él dijo: ‘Oh, no, el representante de medicamentos dijo que esto no podía deberse al Nuplazid’, y nunca se informó”.

Ridloff, de Acadia, dijo que ese comportamiento de un representante de ventas sería “absolutamente incompatible con nuestros protocolos, políticas y procedimientos”. Y explicó que se pueden anticipar muertes entre pacientes ancianos y en una etapa avanzada de Parkinson, y que Nuplazid no aumenta el riesgo de mortalidad.

“La prioridad máxima de Acadia ha sido, y sigue siendo, la seguridad del paciente”, añadió. “Controlamos y analizamos cuidadosamente los informes de seguridad de los ensayos clínicos y de los informes postcomercialización para garantizar que se mantiene la seguridad de Nuplazid. En base a la totalidad de la información disponible, Acadia confía en el perfil de eficacia y seguridad de Nuplazid “.

Después de que un informe realizado por CNN en abril, sobre eventos adversos relacionados con Nuplazid, llevara a los legisladores a cuestionar a la FDA, Gottlieb dijo que “echaría otro vistazo al medicamento”. La portavoz de la agencia, Sandy Walsh, confirmó que se está haciendo una evaluación y que la FDA “podría emitir comunicaciones adicionales según corresponda”.

Nuplazid no es el único medicamento aprobado por un alto funcionario de la FDA en contra del consejo de los empleados de nivel inferior. En 2016, los revisores internos y un comité asesor pidieron que se rechazara un medicamento para una enfermedad muscular rara llamada distrofia muscular de Duchenne. Solo 12 pacientes participaron en el único ensayo que comparó el fármaco, Exondys 51, con un placebo. Los resultados del ensayo mostraron que Exondys 51 producía una pequeña cantidad de distrofina, una proteína de la que los pacientes con Duchenne carecen. Pero la compañía no demostró que el aumento de proteína se tradujera en beneficios clínicos, como ayudar a los pacientes a caminar.

Woodcock aprobó el medicamento. Los documentos internos de la FDA revelaron más tarde que estaba preocupada por la solvencia de la farmacéutica, Sarepta Therapeutics de Cambridge, Massachusetts. Un memorándum del jefe científico interino de la FDA explicó que Woodcock había dicho que Sarepta “tenía que ser capitalizada” y que podía hundirse si Exondys 51 era rechazado. Exondys 51 salió al mercado con un precio anual de US$300.000.

“No estudiamos a la compañía y decidimos que tendremos que bajar los estándares porque es pobre, sino que estamos tratando de reconocer que las empresas, pequeñas o grandes, no invertirán en el desarrollo de un medicamento si no obtienen ganancias”, dijo Woodcock. “Nuestro trabajo es trabajar con la gente, y con las empresas para tratar de encontrar la forma de avanzar, especialmente en el caso de enfermedades raras donde no es práctico hacer un gran ensayo clínico”.

El mes pasado, el comité asesor de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó rechazar la solicitud de comercialización de Exondys 51, diciendo que “se necesitaban más datos que muestren… beneficios duraderos relevantes para el paciente”.

Sarepta está pidiendo al comité que reconsidere, dijo la compañía en un comunicado de prensa de junio.

El debate sobre Exondys 51 se centró en el valor de una medida de impacto secundaria, una medida biológica o química que se usa como indicador de si el medicamento realmente trata o cura la enfermedad. Las medidas secundarias aceleran el desarrollo de medicamentos porque son más fáciles y rápidas de medir que los resultados en el paciente.

Algunas medidas secundarias están bien establecidas. Pero otras no lo están, como la cantidad de distrofina que se necesita para ayudar a los pacientes con Duchenne, lo que aumenta la preocupación de que los medicamentos se puedan aprobar a pesar de tener beneficios inciertos.

También hay dudas sobre otros dos medicamentos, Folotyn y Sirturo, que recibieron la aprobación acelerada en base a medidas secundarias. No hay pruebas de que Folotyn alargue la vida de los pacientes con un cáncer poco común, el linfoma periférico de células T, mientras que Sirturo, un antibiótico para la tuberculosis multirresistente tiene efectos secundarios potencialmente fatales. Sin embargo, dado que ambos medicamentos eran para poblaciones pequeñas o insuficientemente atendidas, la FDA recompensó a sus fabricantes con valiosas gratificaciones.

En un ensayo clínico, Folotyn redujo los tumores en 29 de 107 pacientes, pero solo en 13 de ellas se sostuvo la contracción durante más de 14 semanas. Como todos los participantes en el estudio recibieron Folotyn, no está claro si el medicamento ayudó a los pacientes a obtener mejores resultados que un placebo u otro fármaco. Mientras tanto, el 44% de los participantes en el ensayo sufrieron efectos secundarios graves, incluyendo llagas en las mucosas, incluyendo en la boca, los labios y el tracto digestivo, y bajos niveles de las células sanguíneas que ayudan a la coagulación. Un paciente murió después de ser hospitalizado con llagas y recuentos bajos de glóbulos blancos.

Si bien la contracción del tumor es una medida secundaria que se usa con frecuencia en los ensayos oncológicos, a menudo tiene una correlación baja con una mayor esperanza de vida, según un estudio de 2015. “Le diría a un paciente que es más probable que este fármaco disminuya el tamaño de un tumor, parcial o completamente, pero de hecho puede ser una victoria pírrica si no lo ayuda a vivir mejor o más tiempo”, dijo Mikkael Sekeres, director del programa de leucemia en el Cleveland Clinic Cancer Center, que votó en contra de la aprobación de Folotyn en el panel asesor de la FDA en 2009. El panel votó 10 a cuatro. Tres años después, la Agencia Europea de Medicamentos rechazó el medicamento.

Debido a que el linfoma periférico de células T anualmente solo afecta a alrededor de 9.000 estadounidenses, la FDA designó a Folotyn como medicamento “huérfano”, otorgando a su fabricante, Allos Therapeutics, incentivos fiscales y al menos dos años adicionales de exclusividad de la patente. En 2012, Spectrum Pharmaceuticals, con sede en Nevada, adquirió a Allos. Con un costo superior a US$92.000 por tratamiento, Folotyn es el producto más vendido de Spectrum y en 2017 ingresó US$43 millones.

El Dr. Eric Jacobsen, director clínico del programa de linfoma en adultos en el Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston, se desilusionó con Folotyn ya que había ayudado a Allos a ejecutar el ensayo original. “El entusiasmo por el medicamento ha disminuido”, dijo. “Ha estado en el mercado durante mucho tiempo, y no hay datos adicionales que sugieran beneficios”. Ahora primero prescribe otras opciones, particularmente por las aftas bucales que puede causar Folotyn, que hacen que comer o beber sea doloroso.

La FDA aprobó Sirturo en 2012 sin requerir que Johnson & Johnson, el fabricante, demostrara que los pacientes tratados con el medicamento se curaron de la tuberculosis. Johnson & Johnson solo tuvo que demostrar que el tratamiento, cuando se agregaba a un régimen de tratamiento tradicional, mataba las bacterias en el esputo más rápidamente que el tratamiento tradicional solo. Sirturo tuvo éxito con esa medida, pero 10 pacientes que lo tomaron murieron, cinco veces más que las dos muertes en el grupo placebo.

Dean Follmann, experto en bioestadística de los Institutos Nacionales de Salud, votó como miembro del comité asesor de la FDA a favor de la aprobación de Sirturo pero, a la luz de la mayor tasa de mortalidad, luchó con la forma de interpretar los datos del esputo: “El medicamento podría ser tan tóxico que mata bacterias más rápido, pero también mata a las personas más rápido”.

El desequilibrio en las muertes durante el ensayo “fue una señal de seguridad” que llevó a la FDA a exigir que colocaran “su advertencia más seria en el etiquetado/ficha técnica del producto”, conocida como una advertencia en caja negra, dijo la portavoz de la agencia, Walsh. Agregó que el etiquetado especificó que Sirturo “debería usarse solo en pacientes a los que no se les puede proporcionar un régimen efectivo contra la TB”. Por lo tanto, el etiquetado actual asegura un uso seguro y eficaz”.

Conforme a una disposición de la ley de tarifas de usuarios de 2007, destinada a estimular los tratamientos para los países en desarrollo, la aprobación de Sirturo calificó a Johnson & Johnson para recibir el bono que se otorga a los fabricantes que consiguen comercializar con éxito un medicamento contra enfermedades tropicales. El bono sirve para solicitar una revisión prioritaria, es decir que se debe concluir en seis meses en lugar de los 10 habituales, y puede utilizarse en el futuro, para cualquier medicamento. El tiempo es dinero en la industria farmacéutica y ganarle a su competidor puede valer cientos de millones de dólares. Estos bonos también se pueden vender a otros fabricantes de medicamentos y han acumulado hasta US$350 millones. Sarepta, cuando la FDA aprobó Exondys 51, recibió un bono en virtud de un programa similar para enfermedades pediátricas raras.

En Sudáfrica, donde se usa principalmente Sirturo, el fármaco se considera una opción útil para los pacientes altamente resistentes a los medicamentos. Un estudio realizado en un hospital de Sudáfrica por el Dr. Keertan Dheda descubrió que 45 de los 68 pacientes que tomaron Sirturo se curaron, frente a 27 de 204 antes de que el medicamento estuviera disponible. Eso no excluye la posibilidad de que Sirturo mate a un pequeño subconjunto de pacientes, dijo Dheda, pero el riesgo es “muy leve en comparación con la enfermedad en sí”.

Adrian Thomas, vicepresidente de salud pública global de Johnson & Johnson, dijo en una entrevista que los resultados observacionales desde que el medicamento salió al mercado “le dan mucha más confianza en que no hay un desequilibrio inexplicable en la mortalidad” y que el “beneficio / riesgo” para tratar la tuberculosis resistente a los medicamentos es increíblemente razonable cuando no hay otras opciones de tratamiento”.

Aún así, la Organización Mundial de la Salud dijo en un informe de 2016 que “la calidad de la evidencia sigue siendo muy baja” con respecto a Sirturo. “Todavía hay cierta incertidumbre residual sobre la mortalidad”, dijo el grupo, y “los daños específicos” del sistema respiratorio “continúan siendo monitoreados”.

Mientras la FDA acelera la aprobación de medicamentos, no le molesta esperar una década o más para que esten disponibles los estudios postcomercialización que los fabricantes se comprometen a realizar. Es probable que no haya una respuesta definitiva sobre Sirturo hasta 2022, cuando se espera que Johnson & Johnson termine su estudio, una década después de que se aprobara el medicamento. No se esperan estudios sobre Nuplazid y Folotyn hasta el año 2021. Spectrum ha incumplido dos plazos de la FDA para los estudios postcomercialización de Folotyn. La portavoz de Spectrum, Ashley Winters, no quiso hacer ningún comentario.

Los estudios postcomercialización a menudo toman mucho más tiempo en completarse que los ensayos de preaprobación, en parte porque es más difícil reclutar pacientes que se arriesguen a recibir un placebo cuando el medicamento está disponible en el mercado. Además, dado que el medicamento ya está en el mercado, el fabricante ya no tiene un incentivo financiero para estudiar su impacto y puede perder dinero si los resultados son negativos. De los estudios postcomercialización acordados por los fabricantes en 2009 y 2010, el 20% no se habían comenzado cinco años después, y otro 25% todavía estaban en curso.

Y, a pesar de tomar tanto tiempo, la mayoría de los estudios postcomercialización de medicamentos aprobados en base a medidas intermedias utilizan criterios proxy en lugar de estudiar el efecto clínico en la salud o en la esperanza de vida de los pacientes. De hecho, los ensayos postcomercialización de Folotyn medirán lo que se conoce como “supervivencia libre de progresión”, o el tiempo que transcurre antes de que los tumores vuelvan a crecer, pero no si los pacientes viven más tiempo.

Demostrar que un medicamento prolonga la supervivencia es especialmente difícil en los ensayos oncológicos porque los pacientes no desean permanecer en un ensayo si su enfermedad empeora o pueden querer agregar otro tratamiento experimental. “En el cáncer, probablemente no tengamos una respuesta clara”, dijo Woodcock. En cambio, la mejor evidencia de que los medicamentos contra el cáncer son efectivos sería un aumento en las tasas de supervivencia nacional a lo largo del tiempo, dijo.

Por ley, la FDA tiene autoridad para emitir multas o incluso retirar un medicamento del mercado si un fabricante de medicamentos no cumple con los requisitos postcomercialización. Sin embargo, la agencia nunca ha multado a una empresa por no cumplir antes de la fecha límite, según Woodcock.

“Consideraríamos las multas si pensáramos que las compañías simplemente se están demorando, pero tendríamos la carga de demostrar que realmente no estaban intentando, y sería una cuestión administrativa que las empresas podrían impugnar”, dijo Woodcock.

Incluso cuando los estudios postcomercialización confirman tardíamente que los medicamentos son peligrosos, la agencia no siempre los retira del mercado. Considere Uloric, para el tratamiento de la gota. A pesar de que redujo sistemáticamente los niveles de ácido úrico en sangre, la FDA lo rechazó en 2005 y nuevamente en 2006, porque los ensayos lo relacionaron con problemas cardiovasculares. Pero un tercer estudio realizado por el fabricante, Takeda Pharmaceuticals de Osaka, Japón, no levantó las mismas alarmas. Así que la agencia decidió en 2009 dejar el medicamento en el mercado, a la vez que solicitó que Takeda hiciera un estudio postcomercialización con 6.000 pacientes para aclarar los efectos cardiovasculares del medicamento.

Takeda tardó más de ocho años en completar el estudio. Encontró que los pacientes tratados con Uloric tenían un 22% más de riesgo de muerte por cualquier causa y un 34% más de riesgo de muerte relacionada con el corazón que los pacientes que tomaban alopurinol, una alternativa genérica. La FDA emitió una alerta pública en noviembre de 2017, compartiendo los resultados de la prueba, pero dejó a Uloric en el mercado.

Public Citizen ha recomendado a los pacientes que dejen de tomar Uloric. “No hay justificación para usarlo”, dijo Carome. “Si los resultados del estudio más reciente hubieran estado disponibles antes de la aprobación de la FDA, la FDA probablemente habría rechazado el medicamento”.

La portavoz de la FDA, Walsh, dijo que se está “llevando a cabo una evaluación exhaustiva de este problema de seguridad y actualizará al público cuando tengan nueva información”.

Takeda está trabajando con la FDA para “realizar una revisión exhaustiva”, dijo la portavoz Kara Hoeger en un correo electrónico. La compañía quiere asegurarse de que “los médicos tengan información completa y precisa para poder tomar decisiones de tratamiento educadas”. Thomas Moore, científico principal de políticas y seguridad de medicamentos en el Instituto de Prácticas Seguras con Medicamentos (Institute for Safe Medication Practices) advirtió que los hallazgos postcomercialización de Nuplazid podrían ser igual de desoladores. Uloric “es la historia de [Nuplazid] pero unos años más tarde”, dijo.

Sin embargo, el comisionado de la FDA Gottlieb está promoviendo más atajos. En mayo, anunció planes para aprobar terapias genéticas para la hemofilia en función de si aumentaban el nivel de proteínas de la coagulación, sin esperar a que hubiera evidencia de que reducen las hemorragias.

Hace dos años, un precursor, el Dr. Ellis Unger, director de la Oficina de Evaluación de Medicamentos de la FDA, había advertido precisamente contra esta iniciativa. Después de que Woodcock aprobara Exondys 51 en 2016, Unger escribió: “Una terapia genética diseñada para producir un factor de coagulación faltante podría recibir aprobación acelerada en base de un cambio pequeño pero inconsecuente en los niveles del factor … El precedente establecido aquí podría ocasionar la aprobación de medicamentos para enfermedades raras sin evidencia sustancial de efectividad”.

Gottlieb parece menos preocupado que Unger.

“Para algunos de estos productos, habrá cierta incertidumbre, incluso en el momento de la aprobación”, dijo Gottlieb al anunciar el plan. “Estos productos inicialmente están dirigidos a enfermedades devastadoras, muchas de las cuales son fatales y carecen de terapia disponible. En estos entornos, tradicionalmente hemos estado dispuestos a aceptar más incertidumbre para facilitar el acceso oportuno a terapias prometedoras”.

Su decisión complació a los inversores. Ese día, mientras en general las acciones de biotecnología bajaron de precio, las acciones de los fabricantes de terapia genética para la hemofilia aumentaron.