Resumen
Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs) han mejorado sustancialmente los resultados clínicos del tratamiento de múltiples tipos de cáncer y se utilizan cada vez más en etapas tempranas de la enfermedad y en combinación con diferentes inmunoterapias. Sin embargo, los ICIs también pueden causar eventos adversos graves o fatales relacionados con el sistema inmunológico (irAE). El objetivo de este estudio fue identificar y caracterizar las enfermedades cardiovasculares que se asocian de forma significativa con los ICIs.

Métodos: Para este estudio observacional, retrospectivo de farmacovigilancia, utilizamos VigiBase, la base de datos de la OMS que contiene todos los informes de seguridad que han reportado individuos de todo el mundo, y comparamos los reportes de eventos adversos cardiovasculares en pacientes que recibieron ICIs (subgrupo ICI) con todos los informes de los mismos eventos adversos que había en la base de datos. Este estudio incluyó todos los irAEs cardiovasculares clasificados por búsquedas grupales según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (Medical Dictionary for Regulatory Activities), desde el inicio de la base de datos, el 14 de noviembre de 1967, y el 2 de enero de 2018. Se evaluó la asociación entre los ICIs y los eventos adversos cardiovasculares utilizando la proporción de probabilidad (u odds ratio ROR) y el componente de información (information component -IC). IC es el valor de un indicador de falta de proporcionalidad en los informes bayesianos que comparan los valores observados y los esperados para encontrar asociaciones entre fármacos y eventos adversos. IC ₀₂₅ es el extremo inferior del 95% del intervalo de credibilidad del IC, y un valor de IC ₀₂₅ superior a cero se considera significativo. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03387540.

Resultados: En VigiBase se identificaron 31.321 eventos adversos en pacientes que recibieron ICIs y 16.343.451 eventos adversos en pacientes tratados con cualquier medicamento (base de datos completa). En comparación con la base de datos completa, el tratamiento con ICIs se asoció con una mayor notificación de miocarditis (5.515 informes en la base de datos completa frente a 122 en los tratados con ICIs, ROR 11,21 [95% CI 9,36–13,43]; IC₀₂₅ 3,20), enfermedades pericárdicas (12.800 vs 95, 3,80 [3,08–4,62]; IC₀₂₅ 1,63), y vasculitis (33.289 vs 82, 1,56 [1,25–1,94]; IC ₀₂₅ 0,03), incluyendo la arteritis temporal (696 vs 18, 12,99 [8,12–20,77]; IC₀₂₅ 2,59) y la polimialgia reumática (1.709 vs 16, 5,13 [3,13–8,40]; IC₀₂₅ 1,33). Las enfermedades pericárdicas se notificaron con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón (49 [56%] de 87 pacientes), mientras que la miocarditis (en 42 [41%] de 103 pacientes) y la vasculitis (en 42 [60%] de 70 pacientes) se informaron con mayor frecuencia en pacientes con melanoma (prueba de χ ² para la comparación global de subgrupos, p <0,0001). La arteritis temporal afectó la visión en cinco (28%) de 18 pacientes. Las irAEs cardiovasculares fueron graves en la mayoría de los casos (> 80%), y provocaron la muerte en 61 (50%) de los 122 casos de miocarditis, en 20 (21%) de 95 casos de enfermedad pericárdica y en cinco (6%) de los 82 casos de vasculitis (Prueba χ ² para la comparación global entre enfermedades pericárdicas, miocarditis y vasculitis, p <0,0001).

Interpretación: El tratamiento con ICIs puede ocasionar enfermedades inflamatorias cardiovasculares graves e incapacitantes poco después del inicio de la terapia. Además de la miocarditis potencialmente mortal, pueden producir enfermedades pericárdicas y arteritis temporal con riesgo de ceguera. Estos eventos deben considerarse al tratar al paciente y al diseñar ensayos clínicos combinados (es decir, combinaciones de diferentes inmunoterapias, así como inmunoterapias y quimioterapia).

Financiamiento: El Cancer Institut Thématique Multi-Organisme of the French National Alliance for Life and Health Sciences (AVIESAN) Plan Cancer 2014–2019; Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., Institutos Nacionales de Salud; el Fondo para el melanoma James C. Bradford Jr. y la Fundación para la Investigación del Melanoma.