Numerosas iniciativas han contribuido a la transparencia en la información de salud en las Américas, pero Trudo Lemmens y Carlos Herrera Vacaflor sostienen que hay que coordinar un mayor esfuerzo para garantizar la confiabilidad de la investigación para la salud.

Mensajes clave

• Las agencias reguladoras de salud nacionales que están involucradas en la gobernanza de la investigación en salud deben armonizar y racionalizar la gobernanza del comité de ética en investigación (CEI) y los requisitos de transparencia en sus diferentes regímenes regulatorios
• Las agencias reguladoras de medicamentos de los estados miembros de la OPS deben emular el acercamiento de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en relación con los datos clínicos que se utilizan para tomar las decisiones reguladoras: que los datos no constituyen información comercial confidencial y que las compañías farmacéuticas deben explicar por qué algunos datos específicos deben mantenerse confidenciales
• Los CEI pueden desempeñar el papel de coordinadores de la promoción de estándares de transparencia, en la medida en que su estructura de gobierno refleje su interés público.

OPS / OMS en su política de investigación en salud de 2009, reiteró el papel clave de la transparencia para garantizar la confiabilidad de la investigación en salud [1]. A raíz de varias controversias de alto perfil, se ha estado promoviendo la transparencia, especialmente en el contexto de los ensayos clínicos patrocinados por la industria y cuyos resultados se utilizan para solicitar el permiso de comercialización al ente regulador de medicamentos [2]. En respuesta a estas controversias, varias partes interesadas han impulsado el registro de ensayos clínicos y el acceso a los datos que se presentan a las agencias reguladoras de medicamentos, como herramientas clave para la transparencia, y para que los clínicos, reguladores y la sociedad puedan tomar decisiones mejor informadas en la evidencia existente.

Recuadro 1. Autoridades Nacionales de Regulación (NRAs) en las Américas

A pesar de que hay mucho apoyo a la transparencia, su implementación enfrenta importantes desafíos. La transparencia de la información sobre medicamentos se ha visto obstaculizada porque dichos datos se califican como información comercialmente confidencial y por inconsistencias en la superposición de las esferas reglamentarias. Este artículo empieza por discutir los avances más importantes relacionados con el registro de ensayos clínicos y el intercambio de datos que se entregan a las agencias reguladoras de medicamentos de las Américas. Luego, se presentan informes de tres países para ilustrar cómo han implementado medidas clave de transparencia y los desafíos que todavía persisten. Finalmente, el documento sugerirá cómo la revisión ética de la investigación, presente en todas las jurisdicciones, podría contribuir a mejorar la transparencia de los datos.

Los tres países seleccionados, que representan a los cuatro grupos lingüísticos principales de las Américas, tienen industrias farmacéuticas sólidas en diferentes etapas de desarrollo: mercado maduro (Canadá), mercado emergente (Brasil) y mercado emergente de segundo nivel (Argentina). La mayoría de los países latinoamericanos están en la última categoría. Argentina y Brasil representan países con un número creciente de ensayos clínicos [3]. Las agencias reguladoras de medicamentos de los tres países están reconocidas como autoridades de referencia regionales (recuadro 1). Dada la diversidad de la región en términos de desarrollo de la industria y revisión regulatoria, estos estudios de caso no son exhaustivos ni totalmente representativos. Más bien, ilustran varias iniciativas, resultados y desafíos

Avances en la transparencia de los ensayos clínicos en las Américas
Durante la última década, en las Américas, la OMS, la OPS, los gobiernos nacionales, las agencias de financiamiento, las revistas científicas y algunos patrocinadores farmacéuticos han tomado medidas para promover la transparencia [2]. El registro de ensayos clínicos fue la primera iniciativa en obtener un amplio apoyo y se ha convertido en un requisito en muchos países, a pesar de que persisten grandes vacíos (recuadro 2) [2]. En la región de la OPS, la OMS reconoce los registros de Brasil, Cuba y Perú como registros primarios para su Plataforma de registro internacional de ensayos clínicos [5]. Al mismo tiempo, ha habido un aumento significativo en el registro de ensayos en las Américas [3, 6].

Recuadro 2: Estatus de los países miembros de la OPS

Con respecto al intercambio de información farmacéutica, en las Américas, ninguna autoridad reguladora nacional ha seguido el ejemplo de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que facilitó el acceso a los datos en 2010, y en 2014 adoptó una política por la que en principio se publicarán todos los datos de ensayos clínicos de las fases 1, 2 y 3 que se presenten para la aprobación regulatoria de medicamentos [7]. La política de 2014 considera que los datos clínicos no son información comercial confidencial, y transfiere a las compañías la responsabilidad de demostrar por qué hay que mantener en secreto algunos componentes específicos de los datos. En las Américas, incluyendo EE UU, cuya Ley de Enmiendas de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDAAA) obliga a divulgar, no exige el registro de todos los ensayos clínicos, ni publica prospectivamente todos los datos de los ensayos [8]. Las leyes nacionales de libertad de información de varios países proporcionan cierto nivel de acceso a los datos que están en poder de los gobiernos, pero en esos regímenes, los reguladores de medicamentos tienen amplios poderes discrecionales para responder a las solicitudes de acceso a datos.

Brasil
Brasil, desde 2010, ha implementado políticas relativamente exitosas de transparencia y acceso a datos. El Registro Brasileño de Ensayos Clínicos (ReBEC) pretende que la información de todos los estudios esté disponible en inglés, portugués y español [9]. El registro en ReBEC es obligatorio para todos los ensayos clínicos que incluyen medicamentos aún no aprobados oficialmente que involucran a investigadores o participantes brasileños. Para recibir la autorización de la autoridad reguladora nacional es obligatorio presentar la prueba de registro en la Plataforma de Registro de Ensayos Clínicos Internacionales (ICTRP) de la OMS u otro registro reconocido por el ICMJE [10]. Entre 2010 y 2015, se registraron 3.112 protocolos en ReBEC [11], y hubo un aumento en el número de ensayos financiados por el estado y por la industria farmacéutica [12]. En 2016 y 2017, el número de ensayos registrados fue de 1.162 y 1.279, respectivamente. ReBEC permite acceder a resúmenes de ensayos clínicos que reportan el conjunto de datos que requiere el registro de la OMS. Los informes de los ensayos clínicos se envían a la Agencia Nacional de Vigilancia de la Salud de Brasil (ANVISA), pero solo se puede acceder a ellos previa solicitud.

ANVISA coordina el acceso a los datos en virtud de la ley de acceso a la información de Brasil. Cualquier persona puede solicitar datos de las investigaciones para usarlos, reutilizarlos o distribuirlos, siempre que mencione la autoría y el origen de los mismos. ANVISA ha creado un repositorio de datos abiertos, Plano de Dados Abertos, que cumple con los estándares de calidad de las regulaciones vigentes. El acceso a los datos puede restringirse en función de la protección de los derechos fundamentales o del interés de la sociedad o del estado [13]. Un reglamento del Consejo Nacional de Salud requiere que los investigadores involucrados en investigaciones financiadas con fondos públicos o privados publiquen sus resultados. Si se interrumpe la investigación o no se publican los resultados hay que explicarlo al Comité de Ética en Investigación (CEI o REC) y a la Comisión Nacional de Ética en Investigación, CONEP [14].

Los avances en la promoción de la transparencia podrían estar amenazados por las restricciones presupuestarias de ReBEC y la escasez de personal [15]. A nivel regulatorio, el intercambio de datos puede verse afectado por los acuerdos de confidencialidad de ANVISA con otras agencias reguladoras.

Argentina
Argentina ha desarrollado políticas para el registro obligatorio de ensayos clínicos y el acceso a datos de investigación. Sin embargo, estas iniciativas se han implementado tímidamente, en parte por problemas jurisdiccionales.

Argentina promulgó el Régimen de Buenas Prácticas Clínicas en Investigación en Farmacología (Disposición 6677/10-ANMAT), aplicable a la investigación dirigida a obtener datos para la aprobación regulatoria y el registro de productos. Las jurisdicciones locales también pueden imponer requisitos adicionales. Las directrices de ANMAT mencionan la Declaración de Helsinki (DOH, 1964 y actualizaciones) y el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS, versión 2002) como referencias para su aplicación; y ha incorporado la DOH y la versión CIOMS 2002 en las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). Dado que tanto los patrocinadores como los investigadores deben respetar estas pautas internacionales, la referencia a diferentes pautas y diferentes versiones en regímenes de gobernanza superpuestos (no exclusivos de Argentina) puede plantear problemas de compatibilidad y coherencia. Las obligaciones éticas de la versión CIOMS 2016, que con respecto a la transparencia de la investigación relacionada con la salud son más detalladas, aún no forman parte del BPC de Argentina.

Argentina creó su Registro Nacional de Investigación en Salud (RENIS) para mejorar el registro de ensayos clínicos y otras investigaciones en salud [16]. Las investigaciones en salud financiadas por el Ministerio de Salud o realizadas bajo la Administración Nacional para Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) deben registrarse antes de ser autorizadas. La implementación de los requisitos de registro de otros ensayos clínicos que se ejecuten en las provincias depende de las autoridades de salud locales. RENIS también contiene información sobre CEIs, patrocinadores, investigadores y organizaciones de investigación por contrato (CROs). RENIS contiene, para los años 2016 y 2017, 145 y 180 proyectos de investigación registrados, respectivamente [17], mientras que en la base de datos de ANMAT se ingresaron 191 y 125 ensayos clínicos de farmacología clínica [18] durante el mismo período. Las pautas de ANMAT contienen reglas sobre la confidencialidad del paciente y el reporte de datos (como los informes de ensayos clínicos) que hay que entregar a la ANMAT, pero no al público.

Varios estatutos impactan en el acceso a datos de investigación. Las leyes que rigen el acceso a la información requieren que el gobierno, el estado y las agencias descentralizadas proporcionen acceso a cualquier información bajo su control [19]. Una “Ley de Hábeas Data” también regula el acceso a los datos [20]. Existen otras obligaciones de privacidad con respecto a los datos personales. Sin embargo, si los datos están anonimizados, cuando se solicitan con fines científicos o es de interés público no se puede restringir el acceso. Los datos anonimizados también se pueden compartir y transferir internacionalmente sin consentimiento [21]. La ley caracteriza los datos de seguridad y eficacia que se presentan a la ANMAT como secretos comerciales o datos comerciales [22]. Esto puede generar desafíos al intercambiar datos con investigadores independientes y el público.

Argentina se encuentra entre los países con la tasa más alta de registro de ensayos clínicos por población [3], por lo que RENIS se considera un esfuerzo valioso. A pesar de que el registro incluye resúmenes de ensayos clínicos, RENIS no cumple con la base de datos estándar de la OMS, ni proporciona acceso a datos en todos los idiomas de la OPS (inglés, portugués y francés), solo lo hace en español [23]. Esto puede impedir que la investigación local se conozca y atraiga ensayos internacionales [9]. Además, el acceso a los datos de investigación está regulado por múltiples marcos legales. Esto crea confusión con respecto a los derechos de investigadores y organizaciones de la sociedad civil para acceder a los datos.

Canadá
Canadá no tiene su propio registro comprehensivo de ensayos. La base de datos de ensayos clínicos de Health Canada proporciona información sobre ensayos clínicos, pero su objetivo principal es estimular el reclutamiento de sujetos para la investigación [24]. El registro de los ensayos y la publicación de los resultados son obligatorios en las instituciones que reciben fondos federales en virtud del estándar de ética en investigación de las agencias federales de financiamiento, el Tri Council Policy Statement (TCPS2) [25], y los requisitos específicos de la agencia de financiamiento [26]. Sin embargo, Health Canada’s Health Products y Food Branch, el regulador federal de medicamentos, no requiere explícitamente el registro de los ensayos clínicos con dispositivos médicos y /o medicamentos. Las pautas de buenas prácticas clínicas de Health Canada [27] se refieren a los principios de la Declaración de Helsinki (DOH) como parte de la historia de las buenas prácticas clínicas, y el propio CEI de Health Canada sigue el TCPS2. Tanto DOH como TCPS2 requieren el registro de los ensayos y el reporte de resultados. Dichas referencias indirectas no son legalmente vinculantes, aunque quizás podrían considerarse como parte de la buena práctica clínica. Los informes oficiales han enfatizado durante mucho tiempo la necesidad de mejorar la transparencia en el registro regulatorio de los ensayos clínicos [28]. Los ensayos tienden a registrarse en el registro de la FDA de EE UU, y la mayoría de las publicaciones médicas canadienses también exigen el registro previo del protocolo de investigación.

Se puede utilizar la legislación sobre la información para solicitar el acceso a datos, pero Health Canada, en el pasado ha insistido en que los solicitantes muestren que sus necesidades de información superan el posible daño comercial para la empresa que comparte los datos, lo que dificulta la transparencia de los datos. Una enmienda de 2014 a la Ley de Alimentos y Medicamentos aporta la base legal para la divulgación de datos de ensayos clínicos sin el consentimiento del patrocinador, una vez que un medicamento haya recibido el permiso de comercialización, y podría utilizarse para futuras regulaciones sobre el registro de ensayos [29]. Sin embargo, la ley se refiere a los datos de los ensayos como información comercial confidencial, aparentemente socavando el concepto de datos como un bien público. En este momento, Health Canada también exige que se firme un acuerdo de confidencialidad antes de proporcionar acceso a los datos, lo que retrasa el acceso y el posterior intercambio de datos [30]. Sin embargo, un borrador de reglamento [31] revela un posible cambio en el enfoque regulatorio sobre la transparencia de los datos. Aparentemente inspirado en el acercamiento de la EMA, el borrador del reglamento establece que los “resúmenes clínicos, informes y datos de respaldo de los ensayos clínicos” que se presentan para la evaluación de medicamentos no se considerarán información comercial confidencial, una vez se haya tomado la decisión regulatoria final. Esto cambiaría las cosas y obligaría a los patrocinadores farmacéuticos a explicar por qué el regulador debe mantener la confidencialidad de datos específicos. El reglamento no dice nada sobre el requisito de que los investigadores firmen un acuerdo de confidencialidad, una práctica que puede seguir dificultando el acceso y el intercambio de datos. El proyecto de reglamento tampoco aborda el tema del registro de los ensayos, que necesitaría un nuevo reglamento.

Desafíos a la implementación y estrategias regionales
Un desafío clave para lograr una estrategia de transparencia de datos coherente, especialmente con respecto al acceso a datos de ensayos clínicos con productos farmacéuticos, es que los regímenes regulatorios distintos pero superpuestos determinan si se puede compartir la información y en qué medida. La mayoría de los países tienen pautas de ética específicas para la investigación financiada con fondos públicos. Inspirados por directrices internacionales, como la Declaración de Helsinki [32] y el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas [33], a las que hacen referencia con frecuencia, las regulaciones incluyen cada vez más obligaciones de transparencia, como el registro y la presentación de resúmenes de resultados.

En países como Canadá, los ensayos clínicos con medicamentos financiados comercialmente que se realizan en instituciones que reciben fondos federales deben cumplir con estas pautas. Las regulaciones de alimentos y medicamentos, incluyendo los requisitos de buenas prácticas clínicas, a menudo se refieren a pautas éticas internacionales [32]. No obstante, la industria patrocinada insiste, y los regímenes regulatorios a menudo aceptan, que los datos de los ensayos clínicos se consideren información comercial confidencial. Esto crea barreras para el intercambio de datos, aunque los regímenes de información a menudo permiten que los investigadores soliciten acceso a datos regulatorios una vez se ha aprobado el producto. En tales casos, sin embargo, las agencias reguladoras tienden a ejercer un poder discrecional y, a menudo, se ven presionadas a respetar la insistencia de la industria en mantener el secreto.

Los CEIs podrían jugar un papel insistiendo que el acceso a los datos es un requisito ético clave, y asegurando que los compromisos de transparencia se agregan a las formas de consentimiento que firman los sujetos de investigación. Asegurar el consentimiento individual para el intercambio de datos también podría ayudar a abordar posibles preocupaciones sobre la privacidad de la información en torno a la salud personal contenida en los datos de los ensayos clínicos. En todos los países, los ensayos clínicos con medicamentos deben recibir la aprobación de un CEI antes de empezar a reclutar a sujetos humanos. Existe un reconocimiento generalizado, incluso en las normas internacionales de buenas prácticas clínicas, de que los CEI tienen como obligación clave proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de investigación. Si, como reconocen las directrices de ética nacionales e internacionales, la transparencia es un componente clave de la investigación ética, los CEI deberían exigir a los investigadores y patrocinadores que asuman compromisos específicos de transparencia como condición para la aprobación de la ética. Además, teniendo en cuenta el creciente reconocimiento de la función de los CEIs después de la aprobación, posiblemente deberían verificar activamente y hacer cumplir los estándares de transparencia, en la medida de lo posible [34].

Reconocemos las dificultades para lograrlo. Incluso en Europa, donde la transparencia enfrenta menos barreras regulatorias, los CEIs carecen de procedimientos adecuados para verificar la publicación de resultados o minimizar la publicación selectiva [35]. En las Américas, las reglas sobre transparencia en la investigación de los diferentes países también se reflejan en los diferentes regímenes de gobernanza del CEI. Algunos países tienen una estructura administrativa centralizada y coherente con reglas uniformes para los CEIs, lo que puede facilitar el cumplimiento de las normas de transparencia. Por ejemplo, en Brasil, todas los CEIs institucionales son responsables de revisar los ensayos realizados en su centro. Sin embargo, la CONEP revisa las decisiones de los CEIs y puede solicitar cambios. También autoriza, registra y supervisa los CEIs institucionales. Si bien la estructura de Brasil establece un sistema de rendición pública de cuentas y una revisión coherente por los CEIs, la CONEP no cuenta con fondos suficientes [9].

En otras jurisdicciones, los CEIs que revisan ensayos patrocinados por la industria siguen una estructura más orientada al mercado. En países como Canadá (en algunas provincias importantes), en EE UU y Argentina (excepto en la Provincia y en la Ciudad de Buenos Aires) [36], los CEIs comerciales revisan la mayoría de los ensayos patrocinados por la industria. Estos mantienen una relación directa cliente-proveedor con la industria patrocinadora y compiten por su negocio [37]. Son partes interesadas en la industria de producción de conocimiento que apoya a las industrias farmacéuticas y de dispositivos médicos, y operan bajo las mismas normas del mercado comercial, incluyendo las normas de confidencialidad comercial [38].

La gobernanza de los CEIs que revisan la investigación patrocinada por la industria parece no ser adecuada para promover y exigir el registro de ensayos y el intercambio de datos. Otra barrera adicional que los intentos de promover una estructura de CEIs públicamente responsables puede tener que enfrentar son los asuntos jurisdiccionales. Este es el caso, por ejemplo, en Argentina y Canadá. En cada provincia argentina, los CEIs institucionales y comerciales están coordinados por CEI centrales. La Resolución 1002/2016 creó el Comité Consultivo Nacional sobre Ética de la Investigación, que colabora con los CEIs provinciales y promueve la coordinación. Su mandato incluye el registro de CEIs que operan en instituciones nacionales o agencias descentralizadas del Ministerio de Salud; sin embargo, no cubre los CEIs privados. Un reciente estudio de caso argentino sobre ensayos patrocinados por la industria documenta el fracaso del gobierno y de un CEI comercial para hacer cumplir las reglas básicas de transparencia [39].

En Canadá tampoco existe una regulación federal ni un control federal de los CEIs [40]. Las provincias más pobladas que tienen más ensayos clínicos con medicamentos, Ontario y Quebec, dependen en gran medida de CEIs comerciales privados para revisar los ensayos clínicos con medicamentos. Solo una provincia, Terranova (Newfoundland) y Labrador, promulgaron una legislación que obliga explícitamente a una Autoridad Central de Ética de Investigación en Salud a organizar la revisión de todas las investigaciones en la provincia por un CEI central [41].

Conclusión
Los países de las Américas han dado pasos importantes en la implementación de estándares de transparencia. Algunos han logrado avances significativos en la implementación del registro obligatorio de ensayos clínicos y un nivel de transparencia. No obstante, algunos países líderes aún no logran imponer su inscripción en un registro de acceso público. Si bien se han emprendido iniciativas de intercambio de datos en varios países, la transparencia de los datos de los ensayos clínicos con medicamentos se ha visto obstaculizada por su caracterización como información comercial confidencial. Sin embargo, la mayoría de las jurisdicciones reconocen la sólida base ética para la transparencia de los datos, a menudo con una referencia explícita a las directrices internacionales de ética en la investigación. Esto también se refleja en los enfoques de derechos humanos y bienes públicos para el intercambio de datos [38]. Si los países de la región simplificaran las regulaciones que gobiernan los datos de los ensayos clínicos que se superponen, y siguieran el ejemplo de la EMA y crearan la presunción de que los datos deberían ser de acceso público, darían un paso importante hacia la implementación de la transparencia integral de los datos.

Para implementar una transparencia coherente de los datos de salud en las Américas, los países deben hacer malabares con las diferentes regulaciones, directrices y herramientas de gobierno y tener éxito. Esto significa diferentes agencias reguladoras y agencias de financiamiento que coordinen las normas de transparencia aplicables en cada nivel nacional. El desarrollo ulterior de sistemas de CEIs, directamente responsable al estado, deben ser partes para promover de promover una trasparencia real que respondan al estado la población, sean directamente responsables ante el estado, debe ser parte de la promoción de una transparencia significativa.

Acknowledgments
Agradecemos a Luis Salicrup, a Luis Gabriel Cuervo, a los editores de The BMJ, y a los revisores por sus comentarios sobre el artículo, y a Suzanne Stephens por su edición. Reconocemos el apoyo financiero del Programa de Contribuciones de la Oficina del Comisionado de Privacidad de Canadá, para un proyecto sobre Acceso a Datos de Ensayos Clínicos con Medicamentos y Privacidad.