A medida que el campo de la cardio-oncología ha ido evolucionando, el acercamiento al tratamiento ha pasado de ser reactivo a proactivo. Los paradigmas modernos de tratamiento consisten en prevenir la disfunción cardíaca asociada a la terapia oncológica, optimizando los factores de riesgo cardíaco, la vigilancia periódica, y la interrupción mínima del tratamiento del cáncer [1].

Con frecuencia, la protección cardiovascular conlleva el inicio de medicamentos cardiovasculares, incluyendo ciertos betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o bloqueantes del receptor de la angiotensina (BRA) y estatinas. De igual modo, a los pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes a menudo se les prescriben varios medicamentos, como anticoagulantes y antiarrítmicos, que pueden interactuar con una variedad de quimioterapias.

Debido a que la mayoría de las quimioterapias son de ventana terapéutica estrecha, se debe prestar especial atención a las interacciones medicamentosas que pueden aumentar o disminuir la eficacia quimioterapéutica o predisponer a los pacientes a efectos secundarios graves no intencionados. Estas interacciones farmacológicas son bastante frecuentes en los pacientes con cáncer; un estudio determinó que el 16% de los pacientes que recibieron medicamentos oncológicos orales tuvieron al menos una interacción farmacológica importante capaz de causar efectos adversos nocivos [2]. Los profesionales de la salud que controlan la salud cardiovascular de los pacientes tratados con oncológicos deben conocer sus posibles interacciones farmacológicas y mitigar los riesgos.

En la siguiente revisión de las interacciones farmacológicas de los productos quimioterapéuticos y cardiovasculares de uso frecuente, nos centramos en las interacciones farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) típicas, los antitrombóticos y la prolongación del intervalo QT.

Interacciones PK / PD
Las interacciones farmacológicas se producen por los mecanismos de PD y/o PK. Una interacción PD se debe al efecto aditivo o sinérgico de dos agentes con objetivos moleculares similares, lo que resulta en una respuesta clínica excesiva o en toxicidad. Una interacción PK involucra a un fármaco o sustancia que altera la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de otro fármaco o sustancia [3,4].

Las interacciones de PK más comunes en oncología involucran las enzimas del citocromo P450 (CYP450) y la glicoproteína P de la bomba de flujo de salida [4]. Las enzimas CYP son responsables del metabolismo en el tracto gastrointestinal (GI). Una interacción farmacológica ocurre cuando un sustrato de CYP3A se administra por vía oral y concomitantemente con un inhibidor o inductor de la actividad de la CYP intestinal. Por ejemplo, la atorvastatina se metaboliza a través del CYP3A4, y cuando se coadministra con ceritinib (inhibidor del CYP3A4), la eliminación de atorvastatina disminuye, lo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas y de su efecto farmacológico. Se puede requerir una reducción de la dosis o una estatina alternativa (con una vía enzimática metabólica diferente). Varios agentes quimioterapéuticos y cardiovasculares son sustratos e inhiben el CYP450. Ciertos agentes, como el imatinib, son las dos cosas, sustratos e inhibidores y pueden estar involucrados en interacciones duales de medicamentos [4].

La glicoproteína P (P-gp), también conocida como proteína de la familia de transportadores dependientes de la ATP (o transportadores ABC), se expresa en el epitelio intestinal y actúa como una bomba de eflujo, que exporta activamente los fármacos del citoplasma celular a la luz intestinal para su excreción. La administración concomitante de un fármaco inhibidor de la P-gp aumentará la biodisponibilidad de un fármaco con sustrato de la P-gp, y un inductor reducirá la biodisponibilidad de un fármaco con sustrato [3,4]. Algunos agentes quimioterapéuticos de uso frecuente que son sustratos de la P-gp incluyen a la doxorubicina, el paclitaxel, la vinblastina y la vincristina.

El Cuadro 1 (en https://www.acc.org//~/media/Non-Clinical/Images/Latest%20in%20Cardiology/Articles/2018/12/Cardio-Oncology-EAO-ZukkoorZorn-Table-1.pdf ) describe las interacciones farmacológicas frecuentes entre los agentes quimioterapéuticos y los medicamentos cardiovasculares, incluyendo el mecanismo propuesto (PK y/o PD) y la interacción fármaco-fármaco [5,6]. También se incluyen recomendaciones de manejo clínico para cardiólogos y oncólogos. A medida que los cardiólogos evalúan las posibles interacciones farmacológicas, deben prestar atención a su papel como “facilitadores de quimioterapia”, y cuando sea posible utilizar terapias cardiovasculares alternativas; y/o si es necesario aumentar el monitoreo de los pacientes. En esta línea, el objetivo principal debe ser minimizar la interrupción de los tratamientos cruciales contra el cáncer.

Antitrombóticos
Es frecuente prescribir anticoagulación crónica a los pacientes oncológicos (estado hipercoagulable) y a los que tienen enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, fibrilación auricular, valvulopatía protésica mecánica y tromboembolismo). En estos pacientes, la gestión de los antitrombóticos requiere llegar a un equilibrio complejo entre el riesgo de hemorragia y de trombosis. Varios quimioterapéuticos aumentan inherentemente el riesgo de hemorragia debido a sus efectos hematológicos, como la trombocitopenia, y los antitrombóticos pueden complicar aún más el riesgo de sangrado.

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son el método preferido de anticoagulación en el tratamiento de la trombosis asociada al cáncer, y pueden mitigar las interacciones fármaco-fármaco asociadas con los antagonistas de la vitamina K [7,8]. Con frecuencia, la warfarina (un antagonista de la vitamina K) se usa como alternativa, por su costo o por preferencia del paciente. La mayoría de las interacciones farmacológicas entre agentes quimioterapéuticos y warfarina son el resultado de la reducción del metabolismo de la warfarina, lo que aumenta el riesgo de sangrado (Ver el Cuadro 2 en https://www.acc.org//~/media/Non-Clinical/Images/Latest%20in%20Cardiology/Articles/2018/12/Cardio-Oncology-EAO-ZukkoorZorn-Table-2.pdf ) [5,6].

Con frecuencia conviene ajustar la dosis de warfarina y hacer un monitoreo cercano del índice normalizado internacional (INR); se puede requerir una HBPM cuando hay una interacción moderada/importante entre medicamentos o en pacientes complicados con INR lábiles o intolerancia gastrointestinal inducida por quimioterapia. Aunque en muchos entornos clínicos se pueden usar anticoagulantes orales directos (DOAC) en lugar de los antagonistas de la vitamina K o HBPM, sus usos en el paciente oncológico aún no se han establecido.

Están surgiendo datos sobre el uso de DOAC en oncología, y la evidencia indica que tienen una eficacia similar a las HBPM; sin embargo, se ha observado un mayor riesgo de sangrado, principalmente en neoplasias malignas del tracto gastrointestinal [9-11]. Aunque hay menos interacciones que con la warfarina, hay interacciones significativas entre DOAC y la quimioterapia. El Cuadro 3 describe las interacciones más comunes entre rivaroxaban y edoxabán, las dos DOAC estudiadas predominantemente en la trombosis asociada con el cáncer [9-12] (Ver el Cuadro 3 en https://www.acc.org//~/media/Non-Clinical/Images/Latest%20in%20Cardiology/Articles/2018/12/Cardio-Oncology-EAO-ZukkoorZorn-Table-3.pdf ).

La terapia antiplaquetaria, principalmente los inhibidores de P2Y12, es la base del tratamiento del síndrome coronario agudo, la enfermedad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascular. Además de aumentar el riesgo de sangrado, las interacciones farmacológicas con la quimioterapia pueden disminuir su efecto antiplaquetario.

Estos tipos de interacciones farmacológicas pueden tener implicaciones catastróficas en pacientes que se han sometido recientemente a la colocación de un stent. Los cardiólogos deben conocer las posibles interacciones farmacológicas cuando prescriben terapia antiplaquetaria a pacientes en tratamiento oncológico [9-11]. En la mayoría de los casos, se puede usar un inhibidor alternativo P2Y12 para evitar interacciones PK con agentes quimioterapéuticos específicos.

La anticoagulación en oncología se puede gestionar de manera efectiva a través de la evaluación individualizada del paciente, teniendo en cuenta todos los factores clínicos de riesgo y las posibles interacciones farmacológicas, y adaptando la terapia farmacológica y los planes de monitoreo según sea necesario.

Prolongación QT
Se sabe que varios agentes quimioterapéuticos prolongan el intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de torsades de pointes (TdP), una arritmia potencialmente mortal [5,6,13]. Los de uso más frecuente son los de la clase de los inhibidores de la tirosina quinasa, y el vandetanib es el que conlleva el mayor riesgo [13,15]. Además, muchos regímenes quimioterápicos incluyen varios otros productos de apoyo, como antieméticos, antidepresivos, antihistamínicos o antibióticos que también pueden prolongar el intervalo QT.

Los pacientes oncológicos frecuentemente tienen factores de riesgo que los predisponen a la prolongación del intervalo QT, como la hipomagnesemia y la hipopotasemia por una ingesta oral deficiente o pérdidas en el GI, edad avanzada e insuficiencia renal [14]. Los que tienen problemas cardiacos pre-existentes también son más susceptibles y podrían estar tomando medicamentos cardíacos que potencian la prolongación del intervalo QT y aumentan el riesgo de TdP.

Por ejemplo, el trióxido de arsénico se asocia con una alta incidencia de TdP (2,4%), y se debe evitar su administración concomitante con otros agentes que prolonguen el QT, como ciertos antiarrítmicos [5,13]. Alternativamente, ciertos medicamentos cardíacos pueden aumentar la concentración plasmática de agentes quimioterapéuticos a través de la interacción PK, lo que aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QT. Por lo tanto, los cardiólogos deben considerar agentes alternativos o hacer un monitoreo frecuente con ECG cuando los pacientes de alto riesgo consumen múltiples terapias que prolongan el intervalo QT que se consideran esenciales para el tratamiento oncológico.

Algunos agentes quimioterapéuticos que prolongan el QT incluyen recomendaciones de monitoreo por ECG en la información para la prescripción, pero a menudo no se ofrecen parámetros específicos. La Sociedad Europea de Cardiología sugiere hacer un ECG al inicio del tratamiento, a los 7-15 días de haber iniciado o haber cambiado las dosis, mensualmente durante los primeros 3 meses, y luego periódicamente durante el tratamiento, dependiendo del fármaco que se utilice para la quimioterapia y del estado del paciente [13].

Estas recomendaciones son como una guía; sin embargo, el monitoreo debe ser individualizado, y dependerá de los factores de riesgo específicos del paciente y de la combinación de medicamentos. En cualquier caso, si ocurre una prolongación significativa del QT (QTc> 500 mseg o 60 mseg por encima de la línea de base), se deben hacer todos los esfuerzos para tratar las anomalías de los electrólitos y controlar otros factores de riesgo cardíaco que puedan generar una prolongación del QT. El tratamiento solo debe interrumpirse temporalmente y reanudarse a una dosis reducida una vez que el QTc se normalice [13,15].

En la mayoría de las neoplasias malignas, el beneficio de la quimioterapia supera el riesgo de TdP, y se deben hacer todo lo posible para disminuir el riesgo mediante la corrección de los factores predisponentes y la vigilancia por ECG cuando no hay alternativas.

El objetivo principal de un programa de cardio-oncología es implementar todas las quimioterapias que salvan vidas o que modifican la enfermedad, y a la vez atenuar los efectos cardiovasculares agudos y a largo plazo. Uno de los componentes para lograr este objetivo en los pacientes con cáncer y enfermedades cardíacas es mitigar, minimizar o modificar interacciones significativas entre medicamentos.

Cuando se entienden las interacciones farmacológicas reales y potenciales se genera la necesidad de ayudar a los profesionales a prevenir episodios de toxicidad excesiva. Abogamos porque un farmacéutico clínico haga una revisión formal de los medicamentos incluidos en el tratamiento oncológico de los pacientes que reciben medicamentos para el corazón. Los riesgos deben mitigarse a través de una mayor toma de conciencia de las posibles interacciones farmacológicas, de la utilización de terapias alternativas cuando sea posible, y de un monitoreo cercano de los eventos adversos.

Al evaluar las interacciones farmacológicas, el foco principal del cardiooncólogo debe ser reducir la interrupción de las terapias contra el cáncer que salvan vidas y administrar las terapias cardíacas según sea necesario. Los cuadros que se han incluido en este artículo pueden servir de guía; sin embargo, se debe adoptar un enfoque individualizado, haciendo una evaluación del riesgo-beneficio clínico de los tratamientos cardíacos y quimioterapéuticos con cada paciente. En algunos casos, el uso concomitante de medicamentos que interactúan es inevitable, y se debe hacer su monitoreo y tomar las precauciones adecuadas.

Con la rápida aparición de nuevos agentes y clases de quimioterapia, los conceptos que aparecen en esta revisión se pueden aplicar a medida que se detectan nuevas interacciones farmacológicas en el campo de la cardio-oncología.