En 2016 la agencia canadiense del medicamento (Health Canada) autorizó un nuevo medicamento para la fibrosis quística (FQ) que combina lumacaftor e ivacaftor (Orkambi) para el tratamiento de pacientes de al menos 12 años de edad portadores de la mutación genética más frecuente en FQ: deleción F508 homocigota del gen regulador transmembrana de la FQ (RTFQ).

En la FQ, la membrana mucosa no libera una cantidad adecuada de humedad y, como consecuencia, las secreciones respiratorias y de otro tipo se vuelven espesas y pegajosas. Esto produce un incremento de las infecciones respiratorias, la formación de cicatrices y deterioro de la función pulmonar, así como insuficiencia pancreática y un estado nutricional inadecuado.

La terapia actual incluye tanto la farmacoterapia (antibióticos, mucolíticos, enzimas pancreáticas) como la fisioterapia. Estos tratamientos son críticos para reducir la frecuencia y gravedad de las infecciones pulmonares y frenar el deterioro de la función pulmonar. Como resultado de estos tratamientos, los pacientes canadienses con FQ ahora tienen una supervivencia media superior a 50 años [1].

Lumacaftor/ivacaftor (LUM/IVA) pretende modular la disfunción celular ocasionada por la mutación de un gen específico. Se piensa que lumacaftor “corrige” el plegamiento defectuoso de la proteína RTFQ que se origina por la mutación del gen F508del, mientras que se cree que ivacaftor potencia el mecanismo de apertura de la proteína a nivel de la superficie celular.

Fundamentos para la autorización regulatoria
La autorización regulatoria [2] se basó en los resultados de dos estudios que aleatorizaron 750 pacientes de edad igual o superior a 12 años a recibir placebo o la dosis recomendada de LUM 400 mg / IVA 250 mg cada 12 horas durante 24 semanas [3,4]. Los participantes debían presentar una FQ estable leve o moderada para ser incluidos en el estudio. Ambos grupos recibieron la terapia habitual de rutina o la necesaria para tratar las exacerbaciones pulmonares.

La variable primaria de eficacia fue el cambio medio en el “porcentaje de volumen espiratorio forzado previsto en el primer segundo de la espiración” (ppFEV1), medido mediante espirómetro a las 16 y 24 semanas. Las mejoras en el ppFEV1 observadas de 2,6% y 3,0%, aunque alcanzaron la significación estadística, fueron inferiores al cambio del 5% que los investigadores que diseñaron los ensayos clínicos definieron como clínicamente significativo [5]. En las 5 variables secundarias las mejoras estadísticamente significativas registradas en un ensayo no se observaron en el otro ensayo (Cuadro 1). Quizás lo más relevante del tratamiento de la FQ sea que ninguno de los dos ensayos mostró diferencias estadísticamente significativas en calidad de vida ni en el número de exacerbaciones pulmonares anuales.

Incertidumbre clínica
No se ha demostrado un aumento de la supervivencia en los ensayos clínicos requeridos por Health Canada. Sin embargo, los tratamientos que modulan la proteína RTFQ, como es el caso de LUM/IVA, han suscitado un considerable interés porque se fundamentan en el conocimiento científico emergente sobre cómo las mutaciones RTFQ afectan al funcionamiento de las membranas de las células productoras de moco. Otra importante pregunta todavía sin respuesta en los ensayos regulatorios es si la administración de LUM/IVA requiere que se modifique o hace innecesario el exhaustivo programa terapéutico diario al que están sometidos los pacientes con FQ.

Se conoce bien el proceso de la evolución de la enfermedad de los pacientes con FQ leve o moderada [6] a los que se le administra la terapia clínica actualmente disponible. Tanto el FEV1 como ppFEV1 son marcadores válidos del progreso de la enfermedad, aunque poco fiables para medir los síntomas.

La progresión de la enfermedad, incluida la mortalidad, puede medirse en los estudios clínicos, pero los ensayos deberían ser mucho más largos que las 24 semanas que exigen los reguladores. En el caso de otras intervenciones terapéuticas en FQ, se han realizado ensayos clínicos controlados aleatorizados de 3 años de duración.⁷ Un reciente estudio observacional ofrece alguna evidencia a los clínicos sobre los efectos de LUMA/IVA fuera de un ensayo clínico. En una cohorte de 116 pacientes seguidos durante 11 meses después de haber iniciado el tratamiento con LUM/IVA, 46 (39,7%) registraron efectos adversos a LUM/IVA: 38 (32,7%) tuvieron un efecto adverso pulmonar y 20 (17,2%) suspendieron al tratamiento. Los pacientes con un ppFEV1 ≤40% registraron proporcionalmente mayores tasas de efectos adversos y discontinuación.⁸ Esta evidencia, de peor calidad, demuestra una mayor tasa de intolerancia al fármaco que la observada en los ECAs y sugiere que los pacientes con un grado de enfermedad más grave probablemente tienen mayor posibilidad de suspender el fármaco debido a efectos adversos.

Conclusiones
Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) es una nueva combinación de fármacos para el tratamiento de la fibrosis quística.

Health Canada concedió la aprobación de esta combinación en base a los resultados de dos ensayos controlados frente a placebo de 24 semanas de duración que mostraban una mejora del 3% con el fármaco en el test de función pulmonar (ppFEV1).

En la actualidad, hay evidencia insuficiente de que lumacaftor/ivacaftor mejore la calidad de vida, morbilidad o mortalidad en pacientes con fibrosis quística.