En las décadas de 1970 y 1980, la FDA dejó claro que se necesitaban al menos dos estudios adecuados y bien controlados para establecer la efectividad de un nuevo medicamento, excepto en circunstancias muy especiales.

Después en 1997, se aprobó la Ley de Modernización de la FDA, y el Congreso aclaró que la FDA, para aprobar un nuevo medicamento, puede considerar “datos de una investigación clínica adecuada y bien controlada y evidencia confirmatoria”.

Pero en la guía de 1998, la FDA dice que la dependencia de un solo estudio “generalmente se limitará a situaciones en las que un ensayo haya demostrado un efecto clínicamente significativo en mortalidad, en morbilidad irreversible o en la prevención de una enfermedad con resultados potencialmente graves, y la confirmación de los resultados en un segundo ensayo sería prácticamente o éticamente imposible”.

La agencia también explica el atractivo de hacer dos estudios en lugar de uno.

“Depender de un solo estudio adecuado y bien controlado es inevitablemente una cuestión de juicio. Una conclusión basada en dos estudios persuasivos siempre será más segura que una conclusión basada en un solo estudio comparablemente persuasivo”, señala la guía.

Aaron Kesselheim, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, dijo a Focus: “Históricamente, la guía de la FDA parecía indicar una preferencia por dos ensayos adecuados y bien controlados, ya que cualquier ensayo individual puede estar sujeto a sesgos sistemáticos imprevistos o no detectados. Por supuesto, en algunos casos, la necesidad clínica es lo suficientemente alta o la eficacia del medicamento es lo suficientemente poderosa como para que un solo ensayo sea suficiente al menos para una aprobación inicial por parte de la FDA.

“Pero depender de un solo ensayo, sobre todo si ese ensayo es de un solo brazo, no se ha cegado, o evalúa medidas indirectas como variables principales de impacto (endpoint), aumenta el riesgo para los pacientes de que el medicamento no funcione tan bien como se esperaba (o, de que tenga problemas de seguridad que superan sus beneficios). Sería útil informar claramente a los pacientes cuando se aprueba un nuevo medicamento en base a un solo ensayo pivotal y seguir esos medicamentos más de cerca después de su aprobación, con la idea de revisar formalmente su balance de riesgo-beneficio en el futuro. Pero desafortunadamente, los estudios muestran que los requisitos postcomercialización a menudo no se cumplen del todo o no se hacen de manera oportuna”, agregó Kesselheim.

Aprobaciones basadas en un solo ensayo
Según un estudio de 2014 de JAMA, entre 2005 y 2012, la FDA aprobó 188 nuevos agentes terapéuticos para 206 indicaciones, y 74 indicaciones (36.8%) se aprobaron en base a un solo ensayo pivotal.

Más recientemente, IQVIA publicó un informe según el cual 25 de 59 (42%) medicamentos nuevos se aprobaron en 2018 con los resultados de un solo ensayo. Y una de cada ocho aprobaciones se basó solo en ensayos de fase 1 o 2, sin ensayos de fase 3. Pero, como en años anteriores, una gran parte de los medicamentos que se aprobaron con un solo ensayo eran medicamentos nuevos para enfermedades huérfanas y cáncer.

Por ejemplo, el medicamento Lumoxiti (moxetumomab pasudotox-tdfk) de AstraZeneca para una enfermedad huérfana se aprobó en septiembre de 2018 en base a un ensayo con menos de 100 pacientes con un cáncer de sangre raro y de crecimiento lento. Stemline Therapeutics también obtuvo la aprobación en diciembre de 2018 de Elzonris (tagraxofusp-erzx) para tratar un cáncer de la médula ósea y de la sangre que progresa rápidamente después de un ensayo con 94 pacientes en EE UU.

Por otra parte, otros medicamentos contra el cáncer se aprobaron después de un solo ensayo más grande.

El Vizimpro (dacomitinib) de Pfizer, por ejemplo, se aprobó en septiembre de 2018 en base a un ensayo clínico con 452 pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas en Asia. Braftovi (encorafenib) de Array Biopharma se aprobó, en combinación con Mektovi (binimetinib) en junio de 2018, en base a un ensayo clínico con 383 pacientes con melanoma BRAF V600 con mutación positiva que estaba avanzado o no podía ser eliminado por cirugía. El ensayo se realizó en 162 sitios en Europa, América del Norte y otros lugares.

Y Lutathera (lutetium 177 dotate) de Advanced Accelerator Applications se aprobó en base a un ensayo con 229 pacientes con un tipo específico de tumor raro en 41 sitios en Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Portugal, España, Reino Unido y EE UU.

Pero no todos los nuevos medicamentos aprobados en 2018 basados en un ensayo clínico fueron tratamientos contra el cáncer. Por ejemplo, el Zemdri (plazomicina) de Achaogen fue aprobado en junio de 2018 como tratamiento para la infección del tracto urinario complicada en base a un ensayo con 604 pacientes en Europa, EE UU y México.

Paratek Pharmaceuticals también obtuvo la aprobación de su medicamento antibacteriano Nuzyra (omadaciclina) en octubre de 2018 en base a un ensayo único con 774 pacientes con neumonía bacteriana adquirida en la comunidad en 86 sitios en Asia, Europa, Israel, América Latina, Sudáfrica y EE UU.

Pero Kesselheim dijo que no cree que este cambio hacia la aprobación en base a un solo ensayo pivotal sea reciente, y que no sabía si la cifra del 42% de 2018 “es una señal de que el número está aumentando o simplemente es la fluctuación normal de año a año.”

El informe IQVIA también informa un ligero repunte, en 2018 en comparación con años anteriores, en el número de ensayos pivotales que fueron ensayos controlados aleatorios; y los ensayos con brazos con control activo también fueron más frecuentes en 2018 que en los últimos años.

The Changing Landscape of Research and Development
https://www.iqvia.com/institute/reports/the-changing-landscape-of-research-and-development