Es difícil discernir el verdadero estado de la regulación de medicamentos desde fuera, pero dos decisiones recientes de la FDA (aprobar un medicamento, y rechazar otro) ofrecen una perspectiva que es difícil de obtener en ese mundo.

Exondys 51 y Vyondys 53, ambos desarrollados por Sarepta Therapeutics (SRPT), tratan una forma grave de distrofia muscular, aunque en diferentes subgrupos de pacientes. Exondys 51 obtuvo la aprobación de la FDA en 2016, en medio de una gran controversia. Los funcionarios de la agencia se dividieron porque la evidencia de los beneficios del tratamiento fue especialmente escasa. Su aprobación estuvo condicionada a que Sarepta llevara a cabo un ensayo clínico pos-comercialización para confirmar la efectividad del medicamento.

Sin embargo, a pesar de que solo en 2018 sus ventas alcanzaron los US$300 millones, la compañía aún no ha comenzado el ensayo pos-comercialización. A los pocos días de que esta demora se hiciera pública, Sarepta anunció que la FDA había rechazado la comercialización de Vyondys 53.

Es precisamente este tipo de decisiones y cómo las toma la agencia lo que quería entender cuando comencé a entrevistar a altos funcionarios de la FDA. ¿Por qué la FDA parece cada vez más abierta a aprobar medicamentos como Exondys 51 a pesar de tener evidencia débil sobre sus beneficios? ¿Por qué confiar en las empresas para estudiar un medicamento después de su comercialización cuando los resultados pueden socavar las ventas del medicamento? La decisión de rechazar Vyondys 53 ¿es la excepción que confirma la regla?

Al igual que Exondys 51, cientos de medicamentos han recibido la aprobación acelerada de la FDA desde principios de la década de 1990. Mientras un medicamento se dirija a una enfermedad grave o potencialmente mortal para la cual existen pocos tratamientos, si es que existen, la aprobación se otorga en base de estudios que predicen, en lugar de establecer, el beneficio clínico. Cuando la necesidad médica es aguda, se considera que el acceso a un medicamento nuevo, prometedor, pero no comprobado supera el riesgo que podría representar.

En teoría, dicho riesgo es temporal: todas las aprobaciones aceleradas requieren ensayos pos-comercialización para confirmar la efectividad del medicamento después de su aprobación. El problema radica en que esos estudios pos-comercialización se hagan, y se hagan bien. La mayoría se completan en cuatro años, pero los retrasos son frecuentes. Mientras tanto, los pacientes están expuestos a riesgos de seguridad imprevistos o, en algunos casos, renuncian a otras opciones de tratamiento mientras toman nuevos medicamentos que en última instancia no cumplen con los objetivos previstos. Además, cuando estos estudios finalmente se concluyen, a menudo no proporcionan información clínicamente significativa.

Sin embargo, la FDA rara vez toma medidas en respuesta a estos retrasos. Hasta la fecha, solo han enviado unas pocas cartas de advertencia y ex comisionado de la FDA, Scott Gottlieb, algunos tuits a las empresas morosas. Solo ha ordenado la retirada de una indicación de un medicamento: Avastin para tratar el cáncer de mama. El liderazgo de la agencia lo recuerda como “un Armageddon”, y es poco probable que la FDA lo vuelva a hacer.

Entonces, ¿por qué la agencia emite cada vez más aprobaciones aceleradas y pospone importantes estudios clínicos hasta después de la aprobación? Hacer que las empresas hagan el trabajo de antemano (negar la comercialización de medicamentos como Vyondys 53 hasta que haya evidencia de respaldo más sólida) es la jugada más segura.

Bienvenido al mundo real de la regulación de medicamentos, donde las decisiones de aprobar (o rechazar) la comercialización están impulsadas no solo por la evidencia sino también por los recursos, las relaciones y la política. Algunas veces estas dinámicas están al descubierto. Janet Woodcock, la principal funcionaria de la FDA que en 2016 presionó para que Exondys 51 fuera aprobado, expresó preocupación por si Sarepta se iba a la quiebra si el medicamento no se comercializaba, algo que no tenía nada que ver con su seguridad o la eficacia.

La FDA no desconoce los desafíos de garantizar que la empresa cumpla con el requisito de realizar estudios pos-comercialización; los líderes de las agencias son muy conscientes de que una vez han perdido el poder de decir “no” a la comercialización, la dinámica cambia drásticamente. Más bien, mis conversaciones con funcionarios de la FDA sugieren que la agencia está involucrada en un cálculo político más profundo, integrado por sus interacciones con las partes interesadas más importantes, incluyendo a la industria y los grupos de pacientes, que cada vez son más numerosos.

Las empresas generalmente cumplen (aunque lentamente) con el requisito de los estudios pos-comercialización, no porque tengan miedo a las exigencias de la FDA, sino porque no quieren socavar sus buenas relaciones con el personal de la agencia, que podría revisar la próxima solicitud de comercialización de medicamentos de la compañía. Es difícil imaginar que los retrasos de Sarepta en completar el ensayo pos-comercialización de Exondys 51 no afectaron el interés de la agencia en aprobar Vyondys 53.

Los grupos de pacientes también se están integrando cada vez más en el proceso de regulación de los medicamentos, aunque la agencia sabe que esos grupos dificultarán la retirada de un medicamento como Exondys 51, si eventualmente resulta ser ineficaz. Sin embargo, la agencia ha aprendido que la presencia de los pacientes es clave para contrarrestar la percepción de que son una burocracia insensible.

La política también se manifiesta en el tipo de trabajo que se convierte en prioritario. Los funcionarios de la FDA permitieron que Sarepta comenzara a vender Exondys 51 antes de que se diseñara el estudio para confirmar (o refutar) su beneficio. ¿Por qué? La agencia seguramente tenía una idea del tipo de estudio que sería útil. El problema es que el Congreso y, a su vez, los líderes de la FDA han dado instrucciones a sus científicos para que se concentren en la próxima terapia posiblemente innovadora que tienen esperando.

El impulso de la agencia prioriza la comercialización de los medicamentos nuevos, en lugar de estudiar y establecer la efectividad de los medicamentos que ya han sido aprobados, y garantizar su seguridad. Pero es más que eso. Acelerar las revisiones, retrasar los estudios hasta después de la aprobación, probar los beneficios con “evidencia del mundo real” e integrar a los pacientes directamente en la toma de decisiones, todas estas actividades de regulación de medicamentos sirven para amortiguar las amenazas a la autoridad de la FDA provenientes de la administración, el Congreso, los tribunales y otros.

La FDA, por supuesto, no es ajena a la presión de los políticos, pacientes e intereses creados. Los rumores que inició la industria farmacéutica y sus aliados en la década de 1970 sobre los “retrasos en los medicamentos” se transformaron en una crisis de pacientes moribundos por VIH / SIDA durante la década de 1980, lo que finalmente resultó en la creación de la vía de revisión acelerada que Exondys 51 superó hace poco menos de tres años.

La diferencia es que la FDA ya no se organiza al servicio de la salud pública. Si se comprometiera genuinamente a generar y actuar con evidencia rigurosa, estaría distribuyendo sus recursos y autoridad para tomar decisiones a lo largo de todos los aspectos regulatorios. En cambio, esos recursos siguen asignados, en gran medida, a la revisión previa a la comercialización, y el poder de emitir una advertencia de seguridad, alterar la etiqueta de un medicamento o retirar una indicación del mercado todavía es exclusivo de aquellos que decidieron aprobar el medicamento en primer lugar. En otras palabras, en los últimos años, la creciente dependencia de la FDA en la evidencia del mundo real aún no se ha reflejado en la institución y sus prácticas.

La promesa de la regulación de medicamentos a lo largo de su ciclo de vida es que las decisiones regulatorias evolucionarán junto con la evidencia. Si una empresa no realiza un estudio pos-comercialización de manera oportuna, o la efectividad de un medicamento no se confirma a través del uso clínico, la FDA puede retirar su aprobación. La realidad es que es una amenaza vacía. Por esa razón, pienso que Vyondys 53 de Sarepta será reenviado y aprobado por la FDA mucho antes de que sepamos si Exondys 51 realmente funciona.