Hay que investigar a los pacientes que reciben nivolumab y presentan diarrea u otros síntomas de colitis, y a aquellos con colitis relacionada con el sistema inmunitario que no responden al tratamiento con esteroides para excluir otras causas, incluyendo las infecciones por el citomegalovirus (CMV).

Consejos para los profesionales de la salud:

Revisión de informes de CMV asociados con nivolumab
El nivolumab (Opdivo ▼) es un inhibidor del punto de control inmunológico que se utiliza en el tratamiento de varios tipos de cáncer. Está indicado como monoterapia o en combinación con ipilimumab. El ipilimumab (Yervoy) también se ha asociado con la infección o reactivación gastrointestinal del CMV (Ver Drug Safety Update de enero 2019). Hasta julio de 2019, se estima que la exposición de pacientes a nivolumab acumulada a nivel mundial, como monoterapia o terapia combinada, es de 430.000 pacientes [1].

Una revisión europea de los informes de ensayos clínicos y espontáneos recibidos hasta el 31 de agosto de 2018 identificó 20 casos graves en todo el mundo que sugieren infección por citomegalovirus (CMV) o reactivación asociada a la monoterapia con nivolumab. Se notificaron otros ocho casos de infección por CMV o hepatitis por CMV asociadas con la terapia combinada de nivolumab e ipilimumab. Del total de 28 casos graves con nivolumab y nivolumab más ipilimumab, se sospecha que 18 eran infecciones gastrointestinales por CMV (10 casos para nivolumab y 8 casos para nivolumab más ipilimumab).

Los 20 casos graves de infección por CMV o reactivación asociados con la monoterapia con nivolumab describieron pacientes que experimentaron infección por CMV (n=12), enterocolitis por CMV (n=3), prueba de CMV positiva (n=3) y colitis por CMV (n=2). La mayoría de los casos fueron en hombres (n=17) y la edad de los pacientes osciló entre 40 y 81 años (edad media 67 años). El tiempo de inicio desde la primera dosis de nivolumab, cuando se indicó, varió de 15 a 205 días (mediana de inicio 114 días; según 12 informes).

Cuando se informó, cuatro casos tuvieron un desenlace fatal (tres muertes enumeraron infección por CMV y una colitis por CMV), los pacientes se recuperaron en seis casos, un paciente se recuperó con secuelas y otro seguía recuperándose (se desconoce si en estos casos informados se suspendió el medicamento). De los cuatro informes fatales, en el Reino Unido se recibió un informe de colitis y hemorragia inducidas por CMV asociadas con nivolumab. El paciente estaba siendo tratado con nivolumab para el linfoma de Hodgkin clásico. El paciente tenía antecedentes médicos de colitis, cáncer rectal y extirpación de intestino grueso.

Riesgo de diarrea severa y colitis con nivolumab
La diarrea es una reacción farmacológica adversa que frecuentemente se asocia con nivolumab. En ensayos clínicos de monoterapia con nivolumab, el 13% de los pacientes tenían diarrea, colitis o deposiciones frecuentes. La mayoría de los casos fueron de leves a moderados (grado 1 o 2), pero se notificaron casos graves (grado 3) en el 21% de estos pacientes. En estos estudios no se informaron casos fatales o mortales (grado 4 o 5).

La mediana del tiempo hasta el inicio de la diarrea fue de 1,8 meses (rango 0–26,6). Los casos se resolvieron en casi todos los pacientes (88%), con un tiempo medio de resolución de 2 semanas (se incluyó asesoramiento sobre el manejo de la colitis en el protocolo del estudio). Las reacciones gastrointestinales también pueden ocurrir cuando se usa nivolumab en combinación con ipilimumab, consulte el resumen de las características del producto.

Las recomendaciones de manejo de la diarrea o la colitis se proporcionan en el resumen de las características del producto y dependen de la gravedad de los síntomas. La diarrea o la colitis que ocurren después del inicio de nivolumab debe evaluarse de inmediato para excluir causas infecciosas u otras causas alternativas. Para la diarrea grave o potencialmente mortal (grado 3 y 4) y la colitis relacionada con el sistema inmune, el nivolumab debe suspenderse de forma permanente e iniciarse un tratamiento sistémico con corticosteroides intravenosos en dosis altas.

En pacientes con colitis relacionada con el sistema inmune que son refractarios a los corticosteroides, la adición de un agente inmunosupresor sólo debe considerarse si se han excluido otras causas, incluida la infección por CMV o su reactivación.