Jason Sheltzer pensó que estaba obteniendo respuestas a una pregunta simple, pero que para los pacientes con cáncer podría significar la diferencia entre la vida y la muerte: ¿qué genes requieren las células tumorales para sobrevivir? Identificar el ADN que parece esencial para la supervivencia de las células cancerosas indica a los investigadores en oncología a qué genes o productos genéticos se deben dirigir los medicamentos: una estrategia probada y verdadera que ha ayudado a desarrollar medicamentos contra el cáncer que salvan vidas como Herceptin.

Pero la investigación dio un giro inesperado. Trabajando con células cancerosas humanas que crecen en placas de plástico, Sheltzer, biólogo del Laboratorio Cold Spring Harbor, y sus colegas utilizaron la técnica de edición del genoma CRISPR para eliminar el ADN que más de 180 estudios previos habían identificado como esencial en diversas formas de cáncer. Esos estudios concluyeron que los tumores no pueden sobrevivir sin las proteínas producidas por estos genes. Pero después de eliminar varias veces el ADN, el equipo de Sheltzer descubrió que las células cancerosas continuaron creciendo a pesar de la falta de una proteína “esencial”. Era como un automóvil al que le habían robado el carburador y seguía desplazándose a toda velocidad por la carretera sin inmutarse.

Sheltzer se dio cuenta de que los científicos habían identificado mal los genes esenciales para el desarrollo del cáncer y, por lo tanto, a qué genes debe dirigirse un medicamento para ser eficaz. Como el desarrollo de fármacos contra el cáncer se basa en gran medida en estos genes, muchos de los compuestos que se están testando ahora en pacientes podrían ser inútiles, informaron él y sus colegas en Science Translational Medicine [1]. Por lo tanto, una piedra angular de la medicina personalizada, identificar los genes que impulsan el cáncer de un individuo, podría estar en terreno inestable.

El hallazgo, si se confirma, podría ayudar a responder una pregunta que le ha costado a la industria farmacéutica miles de millones de dólares: ¿por qué tantos compuestos que curan el cáncer en ratones de laboratorio fallan en los ensayos clínicos, donde un 95% fracasan? [2] (Nota de Salud y Fármacos: Otras referencias dicen 97% [3]

“Nuestros datos sugieren que múltiples genes que son ahora la diana de muchos ensayos clínicos oncológicos son, de hecho, totalmente prescindibles para el crecimiento de células cancerosas”, escribieron los científicos.

Los expertos en el desarrollo de fármacos que no participaron en la investigación lo elogiaron. “Es un estudio muy bien hecho”, dijo Kevan Shokat de la Universidad de California en San Francisco.

En su estudio, los científicos probaron cinco genes que previamente habían sido señalados como esenciales para la supervivencia del melanoma, el cáncer de ovario, el cáncer colorrectal y el cáncer de mama, entre otros. En cada caso, eliminar los genes utilizando CRISPR, que elimina la proteína producida por el gen, no tuvo ningún efecto sobre la supervivencia de las células en las placas de laboratorio. Aparentemente, los genes / proteínas no eran en absoluto esenciales.

“Nos sorprendió mucho descubrir que cuando eliminamos estas proteínas [supuestamente esenciales], las células cancerosas siguieron funcionando bien”, dijo Sheltzer a los periodistas en una conferencia de prensa.

El año pasado, su equipo identificó el primer gen esencial que ha resultado no ser esencial, el llamado MELK. Ahora los investigadores han encontrado otros cinco genes “esenciales” más que no lo son. Se están probando al menos 11 fármacos experimentales que bloquean la función de las proteínas de estos genes en pacientes en un total de 31 ensayos clínicos. Dos de los ensayos están probando el medicamento anti-MELK OTS167, que funcionó de maravilla contra las células cancerosas en los tubos de ensayo, y está siendo desarrollado por la OncoTherapy Science de Japón. La compañía no respondió a una solicitud de comentarios.

Paradójicamente, los medicamentos diseñados para bloquear las proteínas producidas por los genes aparentemente prescindibles, sin embargo, matan las células cancerosas en las placas de laboratorio, incluso cuando el gen ha sido sometido al proceso CRISPR fuera de la célula, mostraron los experimentos de Cold Spring Harbor. Eso, para mezclar metáforas, es como tratar una infección por estafilococos con un antibiótico que se supone que mata solo el estreptococo y de todos modos curar la infección. “Los medicamentos no deberían tener ningún efecto”, dijo Sheltzer.

Sin embargo, la explicación más lógica de por qué lo hacen es que: aunque un medicamento contra el cáncer está diseñado para atacar, por ejemplo, MELK, en realidad golpea diferentes proteínas y al eliminarlas acaba matando las células cancerosas. En la mayoría de los casos se desconoce cuáles son los verdaderos objetivos. Pero el medicamento experimental OTS964 de OncoTherapy, pensado para atacar una proteína llamada PBK, en realidad bloquea la función de una proteína diferente que alimenta el cáncer, CDK11, descubrió Sheltzer.

Esto podría sugerir que equivocarse acerca de qué genes son esenciales para los tumores y cuáles son los objetivos de un fármaco es una simple molestia; si el medicamento mata las células tumorales de todos modos, ¿cuál es el problema? Es este: cada vez más, los medicamentos contra el cáncer se están adaptando a los perfiles genéticos de los tumores. Cuando los pacientes con tumores de tipo MELK reciben un medicamento (supuestamente) dirigido a MELK, no se beneficiarán si no tienen el verdadero objetivo del medicamento.

“Realmente lo que queremos es probar medicamentos en pacientes que tienen ciertos biomarcadores, que identifican a aquellos cuyos cánceres son más adictos a una diana [proteína]”, dijo Shokat. Herceptin, por ejemplo, se dirige a la proteína de cáncer de seno HER2, y se probó correctamente en mujeres cuyos tumores se alimentan por HER2. “Cuando un objetivo está mal, terminamos inscribiendo a los pacientes equivocados y perdiendo su valioso tiempo”.

Si los ensayos clínicos inscriben a pacientes cuyo cáncer es impulsado por una proteína, pero el medicamento en realidad golpea a otra, no sorprende que no experimenten ningún beneficio.

Las seis proteínas que el equipo de Cold Spring Harbor encontró que no son esenciales para la supervivencia de las células cancerosas (HDAC6, MAPK14, PAK4, PBK, PIM1 y MELK) se identificaron como indispensables por la interferencia de ARN. El ARNi básicamente ataca al ARN, el intermediario entre el ADN y las proteínas que producen las células, lo que permite a los científicos ver qué sucede cuando esas proteínas no se producen. Pero el ARNi es relativamente promiscuo e interfiere con algunos ARN en los que se supone que no debe actuar. CRISPR es más preciso, encontraron los científicos.

“El efecto que están viendo definitivamente se aplica bastante bien a los ataques a siRNA [una forma de RNAi] y me alegra que salga en el artículo”, dijo Derek Lowe, químico farmacéutico de una compañía farmacéutica de Boston y que ha desarrollado medicamentos desde hace mucho tiempo (y blogger) “En general, CRISPR parece ser un experimento más limpio”.

Sheltzer estuvo de acuerdo. “Comparando el uno con el otro, CRISPR tiene menos efectos fuera del objetivo”, dijo, y por lo tanto, como mínimo, debe usarse además de las técnicas más antiguas para identificar genes esenciales para la supervivencia de las células cancerosas.

Hay varios puntos brillantes en el estudio. Lo más importante es que algunos medicamentos oncológicos fallidos podrían funcionar. Si se realizó en pacientes cuyo cáncer fue provocado por una proteína que se pensó que atacaban, pero no lo hicieron, podrían redimirse al realizar pruebas en pacientes cuyo cáncer depende de la proteína que realmente atacan – de manera análoga a la prueba de Herceptin en mujeres con cáncer de seno impulsado por estrógenos en lugar de dependiente de HER2.

“Es agradable cuando un artículo no solo nos muestra que hay un problema, sino que también ofrece algo de esperanza”, dijo Shokat.