En 2011, la FDA aprobó el inyectable de caproato de hidroxiprogesterona (Makena), una hormona sintética, para prevenir el parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro espontáneo [1]. El 8 de octubre de 2019, Public Citizen y un experto en medicina materno-fetal solicitaron a la FDA que retirara Makena del mercado porque la evidencia de un ensayo clínico que se acaba de concluir demuestra que no es efectivo.

El parto prematuro, que se define como el nacimiento antes de las 37 semanas de embarazo [2] es un problema importante de salud pública que en EE UU afecta a uno de cada diez bebés [3]. Los bebés que nacen demasiado prematuramente pueden experimentar discapacidad de por vida, retrasos de desarrollo e incluso la muerte [4].

Preocupaciones sobre la efectividad de Makena antes de su aprobación
La FDA aprobó inicialmente la hidroxiprogesterona, bajo la marca Delalutin, en 1956 para tratar varias afecciones ginecológicas y obstétricas distintas, incluyendo el tratamiento del aborto espontáneo habitual o las amenazas de aborto [5]. Sin embargo, en 1973, la FDA había concluido que este medicamento no era efectivo para este o cualquier otro problema relacionado con el embarazo [6].

En el 2000, a solicitud de su fabricante Bristol-Myers Squibb, la FDA retiró la aprobación de Delalutin porque no se había comercializado durante varios años [7]. Sin embargo, la hidroxiprogesterona siguió estando disponible en las farmacias que la preparaban bajo una supervisión limitada de la FDA.

En 2011, la FDA volvió a aprobar la hidroxiprogesterona, bajo la marca Makena, únicamente para reducir el riesgo de parto prematuro en ciertas mujeres de alto riesgo, utilizando el proceso de aprobación acelerada. Este proceso permite que la FDA acelere la aprobación de un medicamento nuevo cuya seguridad y eficacia se ha estudiado para tratar una enfermedad o afección grave o potencialmente mortal y que probablemente brinde a los pacientes más beneficios terapéuticos (clínicos) que las terapias existentes.

El proceso de aprobación acelerada permite que la FDA apruebe un medicamento en función de su efecto sobre medidas de impacto indirectas o en base a resultados que indican que es razonablemente probable que aporte un beneficio clínico significativo. Pero para que un medicamento aprobado por la vía de acelerada, la FDA puede exigir que el fabricante realice posteriormente otro ensayo (conocido como ensayo poscomercialización) para verificar que el medicamento aporta un beneficio clínico significativo. Si el ensayo poscomercialización requerido no muestra tal beneficio, la FDA puede retirar la aprobación del medicamento.

En gran medida, la aprobación acelerada de Makena por parte de la FDA en 2011 se basó en la evidencia de un único ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo que tenía muchos problemas. Los resultados del ensayo, que fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), se publicaron en 2003 en el New England Journal of Medicine [8].

El ensayo incluyó a 463 mujeres que habían tenido antecedentes de parto prematuro espontáneo entre 15 semanas y 20 semanas, y tres días de embarazo. El ensayo se realizó en 19 centros médicos de EE UU. Dos tercios de las mujeres se asignaron aleatoriamente para recibir inyecciones semanales de hidroxiprogesterona y un tercio recibió inyecciones semanales de un placebo. Estas inyecciones continuaron hasta que las mujeres dieron a luz a sus bebés o alcanzaron las 36 semanas de embarazo. La medida primaria de impacto fue el parto prematuro antes de las 37 semanas de embarazo, que es una medida indirecta.

El ensayo financiado por los NIH documentó una disminución significativa en las tasas de nacimientos prematuros antes de las 37 semanas de embarazo entre las mujeres que recibieron hidroxiprogesterona en comparación con las tratadas con placebo.

Sin embargo, un experto en estadísticas de la FDA planteó serias preocupaciones por el diseño y la implementación del ensayo financiado por los NIH [9]. Por ejemplo, el experto estadístico señaló que el ensayo no fue diseñado para evaluar si se debía aprobar el medicamento y que el parto prematuro antes de las 37 semanas de embarazo no era un criterio indirecto de valoración apropiado para establecer si el medicamento es efectivo en reducir los problemas de salud y la tasa de muerte fetal y neonatal (del recién nacido), que son las principales medidas clínicas de impacto relacionadas con el parto prematuro. El experto en estadística se opuso en repetidas ocasiones a la aprobación de Makena porque los datos de ese ensayo no habían aportado pruebas convincentes de que el medicamento fuera efectivo.

Además, una gran mayoría (16 de 21 miembros) de un comité asesor de la FDA que se convocó en 2006 para considerar si la agencia debía aprobar Makena concluyó que una reducción en la tasa de partos prematuro antes de las 37 semanas de embarazo no era una medida indirecta adecuada para predecir la reducción de los problemas de salud fetales y neonatales [10].

A pesar de estas preocupaciones, la FDA finalmente aprobó Makena, pero exigió que el fabricante del medicamento hiciera un ensayo clínico poscomercialización para confirmar que el medicamento proporciona un beneficio clínicamente significativo.

El ensayo poscomercialización no muestra ningún beneficio
El ensayo clínico poscomercialización requerido, que no se completó hasta más de siete años después de que se aprobara el medicamento, no pudo demostrar que Makena proporcionara un beneficio clínicamente significativo. El ensayo incluyó a unas 1.700 mujeres embarazadas con antecedentes de parto prematuro espontáneo, el 75% de las cuales residían fuera de EE UU [11]. El diseño del ensayo poscomercialización fue similar, pero significativamente mejor que el que se realizó antes de su aprobación. En particular, las medidas primarias de impacto fueron el parto prematuro antes de las 35 semanas de embarazo y, lo más importante, una medida general de los problemas de salud neonatal y muerte [12].

El 8 de marzo de 2019, AMAG Pharmaceuticals, el fabricante actual de Makena, anunció los resultados clave del ensayo poscomercialización: no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos hidroxiprogesterona y placebo en la tasa de nacimientos prematuros antes de las 35 semanas de embarazo ni en la tasa de problemas generales de salud neonatal y muerte [13]. El estudio tampoco detectó diferencias entre ambos grupos en las tasas de otros resultados adversos del embarazo, como aborto espontáneo y muerte fetal, o las tasas de parto prematuro antes de las 32 o 37 semanas de embarazo [14].

Solicitud de Public Citizen y otras acciones
El 8 de octubre de 2019, Public Citizen y el Dr. Adam Urato, experto en medicina materno-fetal, solicitaron a la FDA que retirara la aprobación de Makena [15]. En nuestra petición, enfatizamos que en 2011la FDA no debería haber aprobado el medicamento por la vía acelerada debido a los fallos graves identificados en el diseño y la implementación del ensayo previo a la comercialización que financió el NIH. También argumentamos que el fracaso del ensayo poscomercialización, mucho más grande y mejor diseñado para mostrar algún beneficio clínico significativo de Makena, exigía su retirada del mercado. Afirmamos que era inconcebible que la FDA hubiera aprobado Makena si los resultados del ensayo poscomercialización hubieran estado disponibles antes de su aprobación.

El 29 de octubre, Public Citizen testificó en una reunión de un comité asesor de la FDA que se convocó para considerar si Makena debería permanecer en el mercado. Instamos al comité a recomendar que la FDA retirara a Makena del mercado porque faltan pruebas sustanciales que demuestren que el medicamento es efectivo para prevenir el parto prematuro y las complicaciones del parto prematuro [16].

La mayoría del comité (nueve de 16 miembros) votó a favor de sacar a Makena del mercado. Una gran mayoría del comité (13 miembros) también votó que el ensayo poscomercialización no logró verificar que Makena proporcionara beneficios clínicos significativos en términos de reducción de los problemas de salud neonatal y muerte. Finalmente, el comité acordó por unanimidad que no había evidencia sustancial que mostrara que Makena reduce el riesgo de parto prematuro. Aunque las recomendaciones de los comités asesores no son vinculantes, la FDA generalmente las sigue. Hasta este momento, la FDA no ha respondido a nuestra solicitud.

Lo que puede hacer
Si está embarazada y tiene antecedentes de parto prematuro espontáneo, no tome Makena ni ningún producto que contenga hidroxiprogesterona. En su lugar, hable con su médico sobre formas de mitigar su riesgo de parto prematuro.