Entre 2012 y 2016, la EMA aprobó la mitad de los productos en base a los resultados de un solo ensayo clínico pivotal. Durante los últimos años, entre los productos que ha aprobado la EMA, ha aumentado la proporción de oncológicos, cuyo valor terapéutico y económico ha sido motivo de grandes debates. La mayoría de los productos oncológicos aprobados por EMA no han demostrado mejoras en la sobrevivencia general o en la calidad de vida; y la proporción de productos que se aprueban solo con medidas indirectas de impacto va en aumento, a pesar de haberse comprobado que no se correlacionan bien con la sobrevivencia general [1].

Naci et al [1] han analizado las características, el riesgo de sesgo y la divulgación de resultados de los ensayos clínicos pivotales que entre 2014 y 2016 utilizó la EMA para aprobar la comercialización de oncológicos. Estos autores quisieron evaluar tres cosas: (1) el diseño del estudio, principalmente si demuestran impacto en sobrevivencia general o en calidad de vida; (2) la probabilidad de sesgo (según la herramienta Cochrane que mide déficits en el diseño, la recopilación de datos, el análisis o la presentación de resultados); y (3) la adecuación, integridad y consistencia de los informes en diferentes fuentes. El artículo es de libre acceso e incluye muchos cuadros y gráficos con los detalles de los diferentes ensayos clínicos. A continuación, resumimos la información más importante.

Durante el periodo del estudio, la EMA aprobó 32 oncológicos en base a los resultados de 54 ensayos clínicos. De esos 41 (76%) eran ensayos clínicos aleatorios, y 13 eran ensayos no aleatorios o ensayos de un solo brazo. Se habían publicado 39 de los 41 ensayos aleatorios, y esas publicaciones también fueron incluidas en el análisis de Naci et al.

Solo 10 (26%) de los ensayos clínicos aleatorios utilizaron la sobrevivencia general como medida primaria de impacto, y el resto usaron medidas indirectas como sobrevivencia libre de progresión o tasas de respuesta. En general, se consideró que había un elevado riesgo de sesgo en las medidas de impacto de 19 ensayos clínicos aleatorizados (49%), generalmente por la forma en que se manejaron los datos perdidos (missing data n=10) o por la forma de medir el impacto (n=7). Los ensayos que utilizaron la sobrevivencia general como medida de impacto tuvieron menor riesgo de sesgo que los que utilizaron otras medidas (2/10 [20%] vs 16/29 [55%], respectivamente).

Al analizar separadamente la información que se había entregado a los reguladores y las publicaciones, se encontraron discrepancias en la valoración del riesgo de sesgo para 8 de los ensayos clínicos controlados, reflejando imprecisiones en ambas bases de datos.

Los reguladores identificaron déficits adicionales que no se habían incluido en el análisis de sesgo de los autores de este estudio para 10 medicamentos (31%). Estos déficits, que no se mencionaron como limitaciones en las publicaciones se relacionaron con: la magnitud del beneficio clínico, el uso de comparadores inapropiados y de medidas de impacto que no eran ideales.

Al hacer el análisis por cada producto comercializado, se encontró que 27 de los 32 productos se habían evaluado en por lo menos en un ensayo clínico aleatorizado, pero solo siete se evaluaron en base a su impacto en la sobrevivencia general. Además, solo la mitad de los productos se habían testado en por lo menos en un ensayo clínico con bajo riesgo de sesgo. Los reguladores europeos identificaron otros problemas con al menos 7 de los 16 medicamentos que se habían testado en un ensayo clínico aleatorizado con bajo riesgo de sesgo.

Si bien la mayoría de los ensayos pivotales eran ensayos clínicos aleatorizados, casi la mitad tenían un riesgo elevado de sesgo, ya fuera por su diseño, proceso de implementación o análisis de los datos. Dada la complejidad de los ensayos oncológicos, algunos de estos problemas pueden ser difíciles de superar, pero los reguladores deberían exigir que todos los productos se evalúen en ensayos clínicos aleatorizados y utilizando medidas de impacto adecuadas (sobrevivencia general y calidad de vida). Tanto los documentos regulatorios como las publicaciones tenían lagunas de información; y las publicaciones no incluyeron las limitaciones de los estudios.

En EE UU, la aprobación de productos oncológicos también ha ido evolucionando, y al igual que en Europa la proporción de oncológicos que se aprueban en base a los resultados de ensayos clínicos aleatorizados ha ido disminuyendo. Es más, la FDA ha instaurado varios procedimientos de revisión acelerada que no exigen demostrar mejoras en la sobrevivencia general. Los editores de Nature preguntaron a dos oncólogos líderes en el desarrollo de ensayos clínicos, a un experto en regulación y políticas de medicamentos, y a un defensor de los pacientes cómo los cambios que ha hecho la FDA afectan el cuidado de los pacientes [2].

A la pregunta de si durante los últimos tres años, la FDA ha encontrado el balance adecuado entre el acceso, la seguridad y la eficacia de los medicamentos, uno de los oncólogos Razelle Kurzrock respondió que sí. Desde su punto de vista si se espera a tener ensayos clínicos aleatorios fase III se podría privar a algunos pacientes de recibir beneficios (como en el caso del trastuzumab), aunque también ha habido casos en que los beneficios observados durante las fases tempranas no fueron confirmados, como los trasplantes autólogos de medula ósea en mujeres con cáncer de mama metastásico. Señala que de los 31 medicamentos que la FDA aprobó entre 1976 y 2006 sin evidencia procedente de un ensayo clínico aleatorizado, 30 seguían en el mercado, es decir que han demostrado ser eficaces y seguros.

Otro oncólogo Hagop M. Kantarjian dijo que el proceso de aprobación ha mejorado, pero se aplica de forma inconsistente, probablemente porque cada medicamento es evaluado por un equipo de la FDA distinto. En general, considera que la investigación más interesante se hace después de la comercialización de los medicamentos, y son estudios que la industria no tiene interés en patrocinar.

Aaron S. Kesselhein , experto en regulación y políticas farmacéuticas dijo que la mayoría de los pacientes no quieren tener acceso a productos que no son seguros y efectivos. Entre los 58 oncológicos aprobados por la FDA entre 2012 y 2017, la mayoría (n=55) calificaron para el programa de desarrollo y aprobación rápida: 46 (79%) para revisión prioritaria, 26 (45%) para aprobación acelerada, 28 (48%) para aprobación por la vía rápida (Fast Track) y 25 (43%) como terapia verdaderamente innovadora (breakthrough). Esto acorta notablemente su periodo de desarrollo. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que los medicamentos que se aprueban a través de estas vías tienen mayores probabilidades de llevar advertencias graves de seguridad.

Según la defensora de los pacientes Ellen V Sigal, la FDA tiene en mente el interés de los pacientes y ha ido incorporando sus voces en el proceso regulatorio, sin comprometer los estándares de eficacia y seguridad que tiene la agencia.

A la pregunta sobre las situaciones en que se pueden aceptar resultados de ensayos clínicos de no inferioridad o los que solo utilizan medidas de impacto indirectas, Kurzrok respondió que cuando el producto puede aportar beneficios que no se pueden cuantificar en un ensayo clínico aleatorio, y añadió que tener más de un producto con el mismo nivel de efectividad puede ser útil para promover la competencia y lograr que se reduzcan los precios. Kantarjian dijo que la respuesta depende del contexto, y que los estudios de no-inferioridad pueden ser útiles si se demuestra que uno de ellos es más seguro que el otro. Añadió, sin embargo, que los productos personalizados deberían mostrar mayor eficacia que los quimioterápicos disponibles en la actualidad, por su costo y por la incerteza por su toxicidad. Defiende que la sobrevivencia general no debe ser la única medida aceptable de impacto, y que demostrar mejoras en varias medidas indirectas puede ser suficiente para lograr la aprobación rápida. A Kesselhein le preocupa que se aprueben los medicamentos en base a medidas indirectas de impacto y estudios que no son ensayos clínicos controlados. Al igual que Kantarjian, considera que los estudios de no inferioridad son aceptables cuando hay diferencias en la seguridad de los productos.

En cuanto a los estudios poscomecialización, Rurzrock dijo que son importantes para conocer mejor la seguridad de los medicamentos, especialmente en las poblaciones que difieren de aquellas en las que se realizaron los ensayos clínicos. Para Kantarjian, los ensayos para nuevas indicaciones son muy importantes, y no deben tener diseños tan rigurosos (por ejemplo, aleatorios y de gran tamaño) como los que se utilizaron para obtener el permiso de comercialización, siempre y cuando los realicen expertos reconocidos y se sometan a revisión por pares. Kesselheim considera que cuando los medicamentos se aprueban rápidamente, siempre se tienen que hacer ensayos confirmatorios, aunque ahora solo se exige a los productos aprobados por la vía acelerada. Como incentivo propone que mientras no se hayan completado los estudios confirmatorios, el medicamento se venda a un precio más bajo.

En cuanto a propuestas para el futuro se lanzaron las siguientes ideas: (1) ampliar el espectro de participantes en ensayos clínicos oncológicos; (2) disminuir la burocracia y los requisitos regulatorios que encarecen la investigación sin que por ello mejore la calidad de la misma; (3) eliminar a las CROs, excepto para la realización de los ensayos clínicos de Fase III; (4) confiar la investigación a expertos o a alianzas entre los expertos y la industria; el acercamiento de la industria es lento, extremadamente caro, y las tasas de éxito son muy bajas; (5) aprobar legislación que exija la realización de estudios confirmatorios, dentro de un periodo razonable de tiempo.