La FDA ha manifestado interés en aprobar medicamentos nuevos en base a datos de la práctica clínica. Tradicionalmente, para otorgar los permisos de comercialización se exigían datos de eficacia procedentes ensayos clínicos aleatorizados, y la información de la práctica clínica se utilizaba en los estudios de seguridad poscomercialización.

Raphael et al [1] analizan el caso de tres medicamentos que la FDA aprobó recientemente en base a datos de la práctica clínica: el blinatumomab para tratar a los adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de los linfocitos B (PLB) sin cromosoma Filadelfia (Ph) recurrente o refractaria; avelumab para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel metastásico en mayores de 11 años; y el palbociclib para el carcinoma de mama, HER-2 negativo, positivo para el receptor de estrógenos.

El blinatumomab se aprobó en 2014, en base a los resultados de un ensayo clínico de Fase II, de un solo brazo, en el que participaron 189 pacientes, obteniendo una tasa de remisión completa o parcial con recuperación hematológica de 43%. Para apoyar la solicitud se presentaron datos históricos de 694 pacientes tratados entre 1990-2013 que tuvieron una tasa de remisión completa de 24%. Un ensayo clínico aleatorizado de fase III que se realizó tras esta aprobación acelerada demostró que los pacientes tratados con blinatimomab tenían una mayor tasa de sobrevivencia que los que recibieron el tratamiento estándar.

En este caso, el ensayo clínico confirmatorio se realizó adecuadamente y corroboró la eficacia del tratamiento. Pero pudiera no haber sido así. Esto preocupa porque muchos de los ensayos clínicos confirmatorios que solicita la FDA no se hacen, o pueden tardar años en completarse, y es posible que haya muchos medicamentos nuevos que aparenten ser efectivos porque se han comparado a controles históricos de calidad dudosa. En base a este ejemplo, los autores concluyen que la evidencia de la práctica clínica puede utilizarse para apoyar la aprobación condicional de un medicamento, pero se requieren ensayos clínicos aleatorios que confirmen su eficacia, y como precondición para la aprobación de estos medicamentos se debería exigir que el patrocinador hubiera iniciado estos ensayos.

La FDA aprobó el avelumab por la vía acelerada en 2017, a partir de datos de historias clínicas electrónicas. La solicitud de comercialización incluía resultados de un ensayo Fase II, de un solo brazo, en el que participaron 88 pacientes procedentes de 35 centros oncológicos. En ese ensayo se obtuvo una tasa de respuesta de 33%, y una duración igual o superior a 6 meses en el 86% de ellos. La solicitud incluyó datos comparativos de una base histórica de expedientes médicos de un grupo de oncólogos de EE UU. Esta base histórica constaba de 14 pacientes con cáncer metastásico de células de Merkel en los que había seguido avanzando la enfermedad tras la primera quimioterapia y cuya respuesta a la segunda quimioterapia había sido de 29%, y en ninguno de ellos persistió un mínimo de seis meses. Llama la atención que la FDA considerara que estos 14 pacientes constituyen un grupo control apropiado.

En el caso del avelumab, la FDA exigió otro estudio de un solo brazo, con control histórico, con pacientes con cáncer metastásico de células de Merkel que no hubieran recibido ningún tipo de quimioterapia. Según los autores este ejemplo revela como la gran confianza que se ha depositado con la inmunoterapia se utiliza para justificar la invalidez de la equipoise. Los autores dudan de que la FDA hubiera aprobado otro tipo de quimioterapia, menos tóxica para tratar el cáncer metastásico de células de Merkel con evidencia similar a la utilizada para aprobar el avelumab. El estudio confirmatorio no debería tener los mismos problemas metodológicos que el original. Los estándares para aprobar inmunoterápicos deberían ser los mismos que se utilizan para otras quimioterapias.

En abril 2019, la FDA aprobó una solicitud para ampliar el uso de palbociclib a los hombres, en base a datos procedentes de tres bases comerciales de datos: IQVIA insurance database, the Flatiron Health Breat Cancer Center Database, y Pfizer Global Safety Database. Los datos de IQVIA mostraban que 37 pacientes habían recibido tratamiento de primera línea con palbociclib y letrozole durante 8,5 meses comparado con 214 hombres que recibieron tratamiento con letrozole durante 4,3 meses. Además, 10 pacientes habían recibido tratamiento de segunda línea durante 2,7 meses con palbociclib y fulverstat y 24 solo un mes de tratamiento con fluverstat [2]. Hasta ahora se desconoce la sobrevivencia general o la sobrevivencia libre de progresión de estos dos grupos. Los datos de seguridad se obtuvieron de la base de datos de Pfizer y de una búsqueda en la base de datos de la FDA. Como estos informes no incluyen muchos detalles, se utilizaron datos generales de seguridad para calcular el riesgo de palbociclib en los hombres.

Se justifica el uso de datos de la práctica clínica diciendo que hay pocos casos de cáncer de mama en hombres, pero en realidad se han hecho ensayos clínicos aleatorizados para probar tratamientos de cánceres con incidencias similares a las del cáncer de mama en hombres (que es de 1,06 por 100.000 al año), por ejemplo, FIRM-ACT (para el adenocarcinoma avanzado, son incidencia anual de 0,7 por millón) o ALLIANCE para cáncer desmoide (2-4 por millón al año).

Los autores concluyen diciendo que los datos de la práctica clínica pueden contribuir a acelerar la aprobación de medicamentos nuevos o para nuevas indicaciones, pero es una apuesta riesgosa, pues pueden generar inseguridad sobre la certeza de los beneficios que estos productos ofrecen a los pacientes. Preocupa que la FDA apruebe medicamentos en base a series de casos con 14 y 24 pacientes. Los pacientes necesitan acceder oportunamente a los tratamientos que hayan demostrado que pueden mejorar su calidad y/o cantidad de vida.