Los ensayos clínicos siguen siendo la fuente más importante de información científica para tomar decisiones de atención médica. Esto se aplica a las decisiones a nivel de población que toman los reguladores de medicamentos o los que pagan (los seguros) la atención médica, así como a las decisiones de tipo individual entre pacientes y médicos. En referencia a los tratamientos farmacológicos, el “estándar de oro” para la toma de decisiones son los ensayos controlados aleatorios (ECA) bien diseñados y ejecutados, que informan adecuadamente los resultados. Las publicaciones de los ECAs en revistas revisadas por pares generan grandes expectativas y conllevan responsabilidades éticas.

Shepshelovich y col. [1] informan en este número del European Journal of Internal Medicine los resultados de una evaluación sistemática sobre la frecuencia y notificación de los cambios de diseño en los ensayos clínicos con medicamentos que se han publicado en revistas médicas influyentes. Los autores compararon una cohorte de publicaciones de ensayos clínicos con las entradas correspondientes en ClinicalTrials.gov al inicio del ensayo. La mayoría de los ensayos eran ECAs grandes, de fase III, financiados por la industria; los autores informaron resultados positivos en la mayoría de ellos.

Shepshelovich y sus colegas identificaron modificaciones a las definiciones de resultados primarios, el calendario para la evaluación de resultados o cambios al tamaño original de las muestras (> 10% de cambio) en más de la mitad de los ensayos. La mayoría de las enmiendas no se informaron en las respectivas publicaciones. No hubo asociaciones significativas entre las modificaciones y la fase del ensayo o el patrocinador (industria versus no industria).

Las observaciones de los autores apoyan hallazgos similares en investigaciones anteriores y parecen solidas; sugieren que el informe de ensayos clínicos en las revistas médicas no ha mejorado en los últimos años.

No estamos en condiciones de evaluar si los cambios de diseño observados en cada uno de los ensayos podrían haber tenido un impacto en las decisiones de atención médica, pero coincidimos plenamente con los autores en que las modificaciones post hoc a los indicadores primarios de impacto u otros elementos clave del diseño del ensayo son preocupantes. Por las razones descritas en el artículo, tales modificaciones, ya sean informadas o no, pueden socavar seriamente la validez científica del ensayo, dando lugar a decisiones de atención médica inapropiadas, con consecuencias potencialmente perjudiciales para la salud pública.

Desde la perspectiva del regulador de medicamentos, un “usuario” clave de los resultados de los ensayos clínicos y del tomador de decisiones sobre los tratamientos con medicamentos, los hallazgos de Shepshelovich y col. desencadenan una serie de reflexiones y conclusiones.

Primero, basarse únicamente en las publicaciones de ensayos clínicos en las revistas científicas para tomar decisiones de atención médica no es una buena idea. Una interpretación benigna de las observaciones de los autores es la inutilidad de intentar condensar la información de los ensayos clínicos, que generalmente abarcan varios cientos (a veces miles) de páginas, en publicaciones de 10 páginas. Independientemente de las causas fundamentales, no informadas, para modificar post hoc el diseño, hay matices más finos, pero potencialmente importantes de la planificación y ejecución de un ensayo que podrían no mencionarse en una publicación. Los reguladores de medicamentos han sido conscientes de esta limitación durante mucho tiempo, y obtienen y evalúan de manera rutinaria la documentación completa (en lugar de solo publicaciones) de ensayos clínicos destinados a respaldar decisiones reguladoras; incluyendo el protocolo del ensayo clínico con todas sus modificaciones posteriores.

monitoreo, normas para presentar la información y buena gobernanza de los ensayos clínicos. Estas salvaguardas se implementan para garantizar la credibilidad de los resultados y para evitar que se hagan interpretaciones demasiado optimistas, entre otras cosas, a través de informes incompletos de enmiendas. Somos conscientes de que entre los investigadores algunos aspectos de los requisitos reglamentarios de calidad no son populares y pueden requerir modificaciones [2], pero la magnitud del déficit de información que Shepshelovich y col. han vuelto a confirmar destaca que sigue siendo necesario hacer una gestión rigurosa de la calidad de los ensayos clínicos [3].

En segundo lugar, la elevada frecuencia de cambios importantes en el diseño que documenta este estudio subraya la necesidad de que los responsables de la toma de decisiones tengan una comprensión longitudinal de los ensayos clínicos relevantes para la toma de decisiones, desde su concepción hasta la interpretación de los resultados. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA), al igual que los reguladores de medicamentos de otros países, advierte a las empresas que desarrollan medicamentos sobre los aspectos importantes del diseño de los ensayos clínicos con medicamentos. Este proceso, denominado asesoramiento científico [4], está diseñado para garantizar, a priori, que los ensayos tendrán una elevada probabilidad de ser robustos e interpretables, y minimizar las preocupaciones pos-hoc sobre la planificación o ejecución del ensayo clínico cuando los resultados estén disponibles. Recientemente, este proceso, que está muy bien establecido, ha sido criticado por poner en peligro la independencia de los evaluadores de las agencias reguladoras y de los decisores. Podríamos argumentar que los resultados presentados aquí subrayan la necesidad de seguir supervisando e interpretando los ensayos clínicos, y aportan una justificación adicional para mantener los procedimientos de asesoramiento científico que se han establecido.

Tercero, los reguladores (y quizás algunas organizaciones que pagan la atención médica) aprovechan su autoridad legal para solicitar y obtener el conjunto completo de documentos relacionados con los ensayos. Sin embargo, la comunidad científica más amplia y el público en general no pueden utilizar estos poderes legales, una situación que, en el pasado, ha impedido que se hagan evaluaciones científicas exhaustivas y públicas de los ensayos clínicos, incluyendo la verificación de la adherencia al protocolo original del estudio. Durante la última década, esta deficiencia del ecosistema de ensayos clínicos ha llevado a impulsar solicitudes de total transparencia para los documentos clave del ensayo. La EMA ha sido pionera en la transparencia de los ensayos clínicos y en 2014 adoptó una política sobre publicación proactiva de datos clínicos (de prueba) en su sitio web [5]. Lamentablemente, el debate sobre la transparencia de los ensayos clínicos no ha concluido [1]. Las deficiencias en las publicaciones de ensayos clínicos destacadas por Shepshelovich y col. reivindican el enfoque de transparencia adoptado por la EMA y otras organizaciones a favor de la salud pública.

Cuarto, observamos que la mayor parte de los cambios (no informados) al diseño ocurrieron en los ECAs (solo unos pocos afectaron a los ensayos de un solo brazo). ¿Qué nos dicen los resultados de este estudio sobre nuestra interpretación y confianza en los ECAs? Los ECAs a menudo se describen como el “estándar de oro” para la generación de evidencia [6]; hemos escuchado que los resultados de los ECAs son, casi por definición, “La evidencia”. El argumento generalmente se basa en el supuesto de que la aleatorización protege contra el sesgo y, en el contexto de debates sobre los méritos relativos de los diseños, se presenta a los ensayos aleatorios versus no aleatorios, a veces de forma dicotómica, en blanco y negro. La verdad es probablemente más matizada. Ahora sabemos que la falta de un marco adecuado [7] se traduce en que, durante mucho tiempo, los ECAs han utilizado una definición poco clara del efecto del tratamiento que pretendían medir, lo que podría significar que la interpretación está sesgada. Los resultados actuales son un recordatorio útil de que el sesgo puede aparecer en todas las etapas del ensayo, a veces sin informarlos y quizás sin ser detectados. No hay duda, en nuestra opinión, de que los ECAs siguen siendo el mejor estándar disponible por su alta validez interna. Sin embargo, “lo mejor disponible” no es necesariamente “oro”. Una lección del trabajo de Shepshelovich y col. es que podríamos tener que recalibrar nuestro uso del lenguaje para evitar expectativas demasiado ingenuas y reflejar un nivel apropiado de humildad científica.