El acceso ampliado es una vía, supervisada por la FDA, que permite que los pacientes con afecciones graves, como el cáncer, que no tienen opciones de tratamiento o tienen opciones limitadas, reciban productos en investigación fuera del entorno tradicional de los ensayos clínicos.

Si bien su objetivo sigue siendo ayudar a los más necesitados, ha surgido otro propósito: los datos de eficacia y seguridad de los programas de acceso expandido se recopilan y se pueden incluir con los documentos que se envían a las agencias reguladoras como datos provenientes de la práctica clínica.

Alison Bateman-House, profesora asistente en la división de ética médica en NYU Langone Health y copresidenta del Grupo de Trabajo sobre el uso compasivo y el acceso previo a su aprobación, dijo durante una entrevista con Cancer Therapy Advisor “Es un hecho, que la compañías tienden cada vez más a recopilar [estos] datos”.

Erika Segear, directora asociada de asuntos regulatorios en la oficina de asuntos regulatorios y de calidad de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, explicó a Cancer Therapy Advisor que ha habido un cambio “grande”, y un cambio de mentalidad, a favor de tratar de capturar estos datos, para informar el uso más amplio de ese producto en los servicios de salud.

Este cambio de mentalidad no ha pasado desapercibido a las autoridades reguladoras. El 19 de noviembre de 2018, la FDA organizó una reunión pública para hablar sobre cómo se pueden “aprovechar” los datos de los protocolos de acceso ampliado. En el informe de la reunión, se mencionaron varias opciones, como por ejemplo utilizarlos en la revisión regulatoria como complemento a los datos de ensayos clínicos, para informar el uso fuera de etiqueta e impulsar las ampliaciones de las etiquetas/fichas técnicas. En última instancia, como se indica en el informe, los datos de acceso ampliado “representan una oportunidad” para recopilar evidencia de la práctica clínica [1].

Los esfuerzos por recopilar estos datos están comenzando a salir a la luz a medida que las empresas los divulgan en congresos médicas. Por ejemplo, los datos de 11 pacientes que recibieron selitrectinib (anteriormente LOXO-195) bajo el protocolo de acceso ampliado por un solo paciente de la FDA se presentaron junto con los datos de 20 pacientes inscritos en el estudio de fase 1 (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03215511) en 2019, en el congreso anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), celebrada en Atlanta, Georgia [2].

Además, los datos de pacientes con enfermedades y neoplasias asociadas al virus de Epstein-Barr que recibieron tabelecleucel bajo un protocolo de acceso ampliado (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02822495) se presentaron recientemente en el Congreso de Trasplantse y Terapia Celular 2020 celebrada en febrero en Orlando, Florida [3] (Aunque comúnmente figuran en ClinicalTrials.gov, los programas de acceso ampliado técnicamente no son ensayos clínicos).

Aunque todavía no se ha hecho, los datos de pacientes con cáncer de páncreas avanzado o sarcoma que reciben la terapia genética en investigación, DeltaRex-G, a través del programa de acceso ampliado (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04091295) se pueden presentar en próximas reuniones médicas, dijo Erlinda Gordon, presidenta de la Fundación Aveni, a Cancer Therapy Advisor.

¿Un modelo “futuro”?
Las compañías farmacéuticas no solo informan estos datos en reuniones médicas, sino que también los usan en presentaciones para persuadir a las agencias reguladoras para que aprueben su medicamento en investigación. A principios de este año, se presentó un estudio que ilustra esta práctica en la Tercera Cumbre Anual de Acceso Ampliado, celebrada en enero de 2020, en Washington, DC [4].

Tobias Polak, estudiante de doctorado en la Universidad Erasmus en Rotterdam, Países Bajos, que presentó el estudio y sus colegas revisaron miles de documentos regulatorios de la FDA y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y finalmente identificaron 39 aprobaciones de medicamentos entre 1993 y 2018 que se basaban en datos de eficacia de programas de acceso ampliado, la mayoría de los cuales – 23 aprobaciones – ocurrieron entre 2015 y 2018. De estas 39 aprobaciones, 25 fueron aprobaciones de la FDA y 24 aprobaciones de la EMA (10 fueron aprobaciones de la FDA y la EMA). Las aprobaciones abarcaron innumerables condiciones, desde enfermedades que utilizaban antibióticos hasta cáncer [4].

“Sorprendentemente, había mucho más de lo que creo que la mayoría de nosotros, que somos algo activos y conocedores de estos temas sabíamos”, dijo el Dr. Segear, quien asistió a la presentación.

Entre las 39 aprobaciones, 13 se basaron principalmente en datos de programas de acceso ampliado, lo que significa que se utilizaron datos de acceso ampliado además de los datos de ensayos clínicos. La aprobación del oxodotreótido de lutecio, por ejemplo, se basó en datos de 229 pacientes en un ensayo clínico aleatorizado y 558 pacientes de un programa de acceso ampliado [4].

Y entre los 13 medicamentos que obtuvieron su aprobación principalmente en la base a los datos de acceso ampliado, están los medicamentos oncológicos: dinutuximab β para neuroblastoma, que fue aprobado por la EMA en 2017; oxodotreótido de lutecio para tumores neuroendocrinos, que fue aprobado por la FDA en 2018 y EMA en 2017; glucarpidasa para el tratamiento de la toxicidad al metotrexato, que fue aprobado por la FDA en 2012; y triacetato de uridina para la sobredosis de quimioterapia, que fue aprobado por la FDA en 2015 [4].

Un total de 4 aprobaciones se basaron solo en datos de programas de acceso ampliado, lo que significa que no se incluyeron datos de ensayos clínicos en el envío. El triacetato de uridina, por ejemplo, fue aprobado sobre la base de 2 programas de acceso ampliado, uno de los cuales tenía 75 pacientes y el otro, 60 pacientes [4].

Un manuscrito que detalla este estudio está bajo revisión en el British Journal of Clinical Pharmacology. El estudio fue financiado con una subvención sin restricciones de myTomorrows, una compañía global que conecta a los pacientes con programas de acceso ampliado y ayuda a las compañías farmacéuticas a recopilar datos de estos programas. Polak es un líder de datos de la práctica clínica en myTomorrows.

Una razón por la cual la recopilación de datos de acceso ampliado puede ser la única ruta para lograr la aprobación del medicamento es porque puede no ser ético hacer un ensayo clínico, como en el caso del triacetato de uridina. “No se puede sobredosificar deliberadamente a una persona y luego tratar de deshacer la sobredosis”, dijo la Dra Bateman-House. “Solo se pudieron recolectar datos del programa de acceso ampliado”.

Otra razón, una que se está siendo más frecuente en oncología, es cuando se trata de enfermedades raras. A medida que se van definiendo subtipos de cáncer, el número de cánceres raros aumenta y, dado este aumento, la forma en que se evalúan los medicamentos debe cambiar, según Carin Uyl-de Groot, profesora de evaluación de tecnología de salud en la Universidad de Erasmus, Rotterdam, Países Bajos. Ella ayudó en la investigación presentada en la Cumbre de Acceso Ampliado y le dijo a esta publicación que el uso de datos de acceso ampliado en las presentaciones regulatorias podría ser un “futuro modelo” para obtener los permisos de comercialización.

No tan rápido
A pesar del posible valor de analizar los datos de los programas de acceso ampliado, el hecho sigue siendo: el acceso ampliado nunca se utilizó para hacer investigación; solo se lanzó con el propósito de ofrecer tratamiento. Consecuentemente, solo se recopila una cantidad muy limitada de datos y cualquier esfuerzo por recopilar más datos o complicar el proceso podría representar una carga excesiva para el paciente y el médico y, en última instancia, retrasar el acceso a un medicamento. La Dra. Bateman-House dijo que esta tendencia es “tan nueva” que tomará un tiempo definir la mejor forma de hacerlo.

Además, a diferencia de los datos de los ensayos clínicos, que deben informarse (aunque no todos los patrocinadores cumplen con esta regla), los datos de los programas de acceso ampliado no se tienen que publicar. “En este momento, depende completamente de si la empresa quiere publicar los datos de acceso ampliado”, dijo la Dra. Bateman-House. Sin embargo, dijo que, si se requiere transparencia, es “probable que disminuya el interés de la compañía”.

La FDA está tratando de mantener cierto nivel de transparencia para los datos de acceso ampliado que se utilizan para respaldar las aprobaciones de medicamentos. Un portavoz del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA dijo a Cancer Therapy Advisor que una nueva solicitud de medicamento debe incluir “todos” los datos de acceso ampliado o toda la evidencia que respalde la conclusión de que los “datos parciales” que se proporcionen no introducen sesgos en la evaluación de seguridad o eficacia.