Entrevistas

Etiquetas: Covid, Remdesivir, Hidroxicloroquina, Pandemia, Ensayos clínicos

Recientemente hablé por teléfono con Peter B. Bach, médico y epidemiólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, donde dirige el Center for Health Policy and Outcomes, un grupo de expertos en políticas de atención médica. Bach también es experto en ensayos clínicos, y le pregunté qué sabemos exactamente sobre remdesivir, y cómo hay que repensar los estándares de evidencia en medio de una catástrofe de salud pública. Durante nuestra conversación, que ha sido editada para darle mayor claridad y por su extensión, también discutimos las características que debe tener un ensayo clínico para que se considere bueno, las razones por las que durante una pandemia no se debe acelerar el proceso de aprobación de medicamentos, y las soluciones más importantes para nuestro sistema de atención médica.

Escribiste algo hace un tiempo que incluía esta línea: “En el centro de toda investigación científica hay una paradoja inflexible. La urgencia exige paciencia. Nuestro progreso siempre ha surgido de nuestros errores”. ¿Puedes ampliar eso en el contexto del coronavirus?

Esto fue una forma de dejar clara una cosa, que surge a partir de haber trabajado mucho en el desarrollo y en los ensayos de tratamientos nuevos, y es que hay una visión romántica de que el genio científico tiene un momento eureka y todo sale bien, pero estos eventos surgen entre muchos otros donde hay muchos más errores; tenemos una idea y pensamos que funcionará y, cuando la evaluamos rigurosamente, no funciona.

Y eso está bien. Por frustrante que sea en este momento, es la única forma que nos ha permitido ir avanzando constantemente para superar las enfermedades humanas, y hemos logrado avances considerables.

Al hacer esa afirmación pretendía contrarrestar la inclinación, enteramente comprensible y humana, de acelerar, apresurar, tomar decisiones difíciles, ese tipo de noción heroica de trabajar bajo presión y con información incompleta. En este caso, la audacia no es el mejor camino. Y lo sabemos porque siempre ha fracasado. Cada generación piensa que de repente nos volvimos más inteligentes que la biología y, cada vez que tomamos esa decisión, nos equivocamos.

¿Nos puede dar ejemplos de cómo nos hemos equivocado?

Durante toda mi carrera, después de que alguien tuviera un ataque cardíaco, le administrábamos medicamentos para mejorar su ritmo cardíaco, la encainida y ecainida. La gran preocupación eran los ataques cardíacos repetidos, y las arritmias, es decir los cortocircuitos eléctricos del corazón que podían ocasionar la muerte. Estos medicamentos suprimían los signos de que eso estaba sucediendo. Cuando finalmente los estudiamos en ensayos aleatorizados, también hacían que las personas murieran de ataques cardíacos.

Una gran parte de mi carrera fue volver a analizar datos de algo llamado ensayo CARET. Ese fue un estudio con vitamina A y su precursor, el betacaroteno, porque estábamos absolutamente seguros de que las vitaminas (quiero decir, ¿quién podría pensar que las vitaminas son malas para usted?) evitarían que la gente contrajera cáncer de pulmón. Ese estudio tuvo que detenerse porque esas vitaminas no solo les produjeron cáncer de pulmón, sino que también provocaron que las personas murieran de ataques cardíacos.

Aproximadamente dos tercios de los ensayos clínicos de Fase III con nuevos medicamentos, que son los ensayos que se realizan para lograr su permiso de comercialización muestran que esos medicamentos no funcionan, o que su efecto es desfavorable por sus efectos secundarios, o porque son peores que el estándar de atención. Incluso cuando los medicamentos se comercializan, la FDA y las compañías farmacéuticas me envían cartas diciendo: “Oye, acabamos de aprender algo preocupante sobre este medicamento porque hicimos más estudios”. Este es el proceso.

Solo para hacer de abogado del diablo por un segundo, estamos en una situación sin precedentes y parece que, cualesquiera que sean los riesgos y recompensas de los nuevos medicamentos, se podría argumentar que los costos son tan altos que deberíamos estar dispuestos a correr más riesgos ¿Cómo respondes a ese argumento?

Creo que la dicotomía implícita es un poco falsa. Sugiere que evaluar bien cada tratamiento nos ralentizará enormemente. Pero supongamos que es así. Le contestaría con mi propia pregunta de abogado del diablo. Si tú y yo estuviéramos juntos, y de repente yo comenzara a tener dolor en el pecho y estuviéramos en alguna parte del país donde no supieras dónde está el hospital, ¿harías una pausa para ingresar la dirección del hospital en el GPS o entrarías en el coche y apretarías el acelerador? El enfoque metódico se basa en la noción de que sin hacer este tipo de pruebas haremos cosas incorrectas, y esa no es una extraña ortodoxia de la torre de marfil. Eso es fruto de la experiencia.

La otra razón por la que es una elección un poco falsa es que en este momento están sucediendo muchas cosas con Covid 19. Dado el volumen de pacientes que van a los hospitales, muchos de los cuales son centros académicos de gran calidad que están muy acostumbrados a hacer investigación, podríamos hacer estos estudios si consideramos: “Esta pregunta debe ser investigada. No debemos asumir la respuesta”.

¿Cómo funciona un ensayo clínico aleatorizado para lograr el permiso de comercialización de los medicamentos, a nivel básico?

Los pacientes deberían llamarse sujetos humanos, porque, en verdad, aquí no hay eufemismos: los ensayos clínicos son experimentos realizados en personas. Pero los pacientes reciben el tratamiento que se desea evaluar u obtienen lo que habrían recibido si no participara en ese ensayo clínico. A veces lo llamamos estándar de atención, por ejemplo, actualmente usamos la quimioterapia A pero queremos probar la quimioterapia B. A veces, cuando no hay tratamiento, les damos un medicamento falso: un placebo, solución salina, una pastilla de azúcar, algo así.

Lanzamos una moneda o utilizamos un generador de números aleatorios para determinar quién se quedará con cuál, y luego lo enmascaramos o lo cegamos (las dos palabras significan lo mismo) tanto como podamos. Por enmascaramiento, quiero decir que intentamos evitar que la gente sepa quién recibe A y quién recibe B. Tratamos de evitar que el paciente lo sepa. Tratamos de evitar que el médico, la enfermera o el proveedor de atención médica que les atiende se entere. Intentamos que el farmacéutico no se entere. Lo hacemos a todos los niveles posibles. Por eso la gente se refiere al enmascaramiento como enmascaramiento simple, y doble, y triple y cuádruple.

A menudo, lo más importante es que intentamos evitar que las personas que luego evalúan lo que sucedió en el ensayo sepan quién obtuvo A y quién obtuvo B. Ese es el prototipo del ensayo aleatorio.

¿Cuáles son, en general, las cosas que busca para asegurarse de que un ensayo clínico se realiza de forma honesta?

En primer lugar, nunca atribuyo malas intenciones a las personas, a menos que sea obvio. Pero todas las cosas que voy a decir no se basan en mi intuición. Se basan en análisis realizados con bastante cuidado que muestran que estas cosas sesgan los resultados. Sesgo es un término estadístico y se refiere a una distorsión sistemática en el ensayo que hace que uno de los brazos, ya sea el tratamiento A o el tratamiento B, se vea mejor o peor que los otros. El ejemplo más sencillo es, si de alguna manera pudieras manipular el aleatorizador para asegurar que todos los que obtuvieran el medicamento que te gusta fueran jóvenes, y todos los que obtuvieron el medicamento que no te gusta fueran mayores, terminarías con un sesgo, el medicamento que recibieron los jóvenes simplemente funciona mejor.

Mucho de esto tiene que ver con el enmascaramiento, la falta de enmascaramiento u otras cosas que afecten nuestra capacidad para hacer una comparación pura. El problema clásico es el problema del ensayo de Gilead: tienen un tercer grupo de personas que no reciben remdesivir, pero no está enmascarado. No están recibiendo un placebo. Simplemente se asignaron al azar para no obtenerlo, por lo que no está cegado. El término técnico es “etiqueta abierta”. Entonces, todos los involucrados: el paciente, el médico, una enfermera y un trabajador de la salud, el investigador, la persona que evalúa los resultados, el farmacéutico, todos saben quién está recibiendo remdesivir y quién no.

En ese caso los problemas son múltiples. Se han realizado numerosos estudios que muestran que cuando se realizan ensayos de etiqueta abierta, se produce un efecto independiente que favorece al fármaco. Y es porque en un estudio que examina la rapidez con la que alguien se recupera, el médico, la enfermera, el investigador, el farmacéutico, en realidad todos los involucrados están influenciados de forma sutil por: “Oh, está recibiendo este nuevo medicamento y, vaya, realmente se ve mejor hoy”.

Entonces, yo soy un médico de cuidados intensivos. Decidimos sacar a los pacientes del ventilador porque le echamos un vistazo y decimos: “Oye, creo que él o ella pueden estar listos para que los desconectemos del ventilador el día que hacemos estos ensayos”. No es tan fácil como parece. Es todo un proceso. Pero todo tiene que empezar con que los médicos ese día crean que todo va bien, y que pueden hacerlo. E incluso la situación opuesta. La muerte es – sé que es una certeza para todos, pero el momento en que ocurre está un poco bajo nuestro control, y en la UCI, podemos o no prolongarlo un poco con máquinas. Así que estas son todas las cosas que de una forma u otra se incluyen en las medidas de impacto de los ensayos. Puedo imaginar fácilmente una situación en que alguien está recibiendo remdesivir, y los médicos o los trabajadores de la salud que lo atienden dirían déle otro día, y el que no está, dice: “Creo que es hora de parar”. Ese es el problema con el enmascaramiento.

¿Cómo ha interpretado lo que se discute sobre el remdesivir en la esfera política?

No soy politólogo. Me siendo profundamente incómodo cuando la gente se apresura a juzgar y sacar conclusiones, porque tengo bastante experiencia. Por supuesto, espero que acertemos con medicamento tras medicamento para el tratamiento, y en la asignación de ventiladores y camas de cuidados intensivos, y en el desarrollo de una vacuna, y podamos mágicamente abrir la sociedad de la mejor manera posible y con las menores consecuencias. Pero me preocupa la montaña rusa cuando el mensaje es, “Tenemos una respuesta”, y luego tenemos que retroceder, deshacer el enredo. Como, “Oh, tenemos una prueba de anticuerpos. Oh, espera, cuando los analizaron, ninguno de ellos realmente funcionó. Oh, espera, ahora la FDA dice que tenemos que regular estas pruebas de anticuerpos que no hacíamos antes. La hidroxicloroquina funcionó. Oh, espera, no funciona”.

Esto desdibuja la distinción entre declaraciones que deberían aceptarse como definitivas, o que están fuertemente respaldadas por la evidencia, de aquellas que son puras conjeturas disfrazadas de verdad y todo lo demás. Ese es el problema real en una crisis. De hecho, creo que las contradicciones sobre el uso de máscaras estuvieron bien, porque todo estaba en el aire, como, “No estamos realmente seguros”.

Pero creo que lo que pasa con la prueba de anticuerpos es como, “Tenemos pruebas de anticuerpos. Oh, espera, no las tenemos”. Eso es aterrador.

¿Y en términos de ensayos clínicos?

Ud. puede imaginar un mundo que tendría mucho más sentido, donde las personas tuvieran su historia médica portátil y su participación en los ensayos clínicos, particularmente para cosas como esta, sería la opción predeterminada o al menos la opción predeterminada para ellos. Siempre debería ser una decisión voluntaria de las personas, pero se podría hacer a una escala mucho mayor. Quiero decir, estamos hablando ahora del ensayo, que creo que tuvo unos mil pacientes, y el ensayo de Wuhan, que tuvo, no sé, un par de cientos de pacientes. Deberíamos diseñar ensayos y ejecutarlos, y deberíamos dar a las personas la oportunidad de realizarlos de la forma más rápida y representativa posible. Eso podría derivar de un compromiso con la idea de que deberíamos estar aprendiendo y aprendiendo y aprendiendo, en lugar de adivinar y esperar que no nos refuten.