Investigaciones

La lamotrigina se utiliza para el tratamiento de la epilepsia y el trastorno bipolar. Puede provocar RACGs, incluyendo la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson [1-3]. La interrupción temprana del fármaco causante se asocia con menor mortalidad que la interrupción tardía [4, 5].

La necrólisis epidérmica tóxica es el tipo más grave de erupción ampollosa y casi siempre es inducida por fármacos [4, 5]. Se caracteriza por lesiones cutáneas y mucosas, y síntomas constitucionales. Generalmente comienza con síntomas similares a los de la gripe, acompañados de una sensación de ardor en los ojos o disfagia. Casi todos los pacientes presentan erosiones de las mucosas oral, conjuntival o vaginal, que a veces preceden a las lesiones cutáneas. En ocasiones, se ven afectadas las mucosas respiratoria y gastrointestinal. La epidermis eritematosa se desprende en grandes láminas, dejando expuesta la dermis subyacente. Por regla general, más del 30% de la superficie corporal se ve afectada de esta manera [4, 5]. Es mortal en más de un tercio de los casos y puede tener secuelas graves.

El síndrome de Stevens-Johnson es una forma menos extensa de necrólisis epidérmica tóxica, con desprendimiento epidérmico de menos del 10% de la superficie corporal. El síndrome de Stevens-Johnson en ocasiones progresa a necrólisis epidérmica tóxica.

Un estudio francés mostró que una cuarta parte de las RACGs inducidas por fármacos estaban relacionadas con el uso inadecuado del fármaco causante y, por lo tanto, eran evitables [6].

¿Qué situaciones incrementan el riesgo de necrólisis epidérmica tóxica o del síndrome de Stevens-Johnson durante el tratamiento con lamotrigina?

Este artículo revisa las principales respuestas que hemos hallado a esta pregunta hasta mediados de 2019.

Principalmente durante los primeros meses de exposición. La mayoría de los casos de necrólisis epidérmica tóxica o del síndrome de Stevens-Johnson atribuidos a la lamotrigina se han producido durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, se han observado casos después de hasta un año de exposición [1, 2, 7-9].

En un estudio japonés de una cohorte de 989 pacientes tratados con lamotrigina para el trastorno bipolar y que recibieron seguimiento durante un año, se identificaron trastornos cutáneos en 130 pacientes (13%). El 74% de los efectos adversos cutáneos se produjeron durante los primeros dos meses de exposición, incluyendo 20 trastornos cutáneos graves [10]. Dos pacientes presentaron síndrome de Stevens-Johnson, uno de los ellos con secuelas duraderas.

Estos datos coinciden con los de la Ficha Técnica francesa de Lamictal° (lamotrigina) de 2019, así como sus versiones genéricas, que establecen que la incidencia de erupciones cutáneas graves es aproximadamente de 1 a 2 por cada 1.000 pacientes adultos [1].

Superar la dosis inicial recomendada o aumentar la dosis demasiado rápidamente. Se sabe que comenzar el tratamiento con lamotrigina a una dosis demasiado elevada y aumentar la dosis demasiado rápidamente incrementa el riesgo de desarrollar necrólisis epidérmica tóxica.

La Ficha Técnica francesa de 2019 recomienda que se haga un aumento gradual de la dosis durante las primeras cuatro semanas de tratamiento, así como en los pacientes que reinicien el tratamiento con lamotrigina después de una interrupción del tratamiento de solo tres días, teniendo en cuenta que la semivida de eliminación varía ampliamente entre los pacientes: entre 14 y 103 horas en adultos sanos, con una media de unas 33 horas según la Ficha Técnica francesa. La semivida también se ve muy afectada (hacia arriba o hacia abajo) por una variedad de interacciones farmacológicas, en particular con ácido valproico [1, 2].

Reintroducción tras una reacción adversa cutánea benigna. Los trastornos cutáneos pueden reaparecer y ser de gravedad tras la reintroducción de lamotrigina en pacientes que han desarrollado previamente una erupción cutánea durante su tratamiento con lamotrigina [1, 2, 11].

Un equipo estadounidense analizó 1.022 casos clínicos de pacientes tratados con lamotrigina de forma ambulatoria. 122 pacientes desarrollaron una erupción cutánea que requirió la retirada de la lamotrigina. Después de sopesar la gravedad de la erupción inicial con los beneficios esperables de lamotrigina, 27 pacientes reiniciaron el tratamiento con el fármaco. Los trastornos cutáneos reaparecieron en cinco pacientes y en dos casos fueron graves. En un análisis de 48 casos clínicos publicados de reexposición a lamotrigina tras una erupción cutánea previa, hubo dos factores que se asociaron a una mayor incidencia de recurrencia de trastornos cutáneos: la gravedad del trastorno cutáneo inicial y la reexposición en las cuatro semanas posteriores a la reacción cutánea inicial [11].

Uso concomitante de ácido valproico. El ácido valproico inhibe fuertemente el metabolismo de lamotrigina, aumentando su concentración plasmática y sus efectos adversos, y prolongando así su semivida de eliminación, generalmente por un factor de aproximadamente 2 [1, 2, 12].

Por ejemplo, una niña de 11 años sin antecedentes de alergia fue hospitalizada con un exantema eritematoso maculopapular que posteriormente se tornó ampolloso, con eritema confluente que cubría más del 90% de la superficie corporal, afectación ocular y oromucosa y fiebre. Las lesiones se desarrollaron dos semanas después de agregar lamotrigina 25 mg al día (es decir, 0,75 mg / kg / día) al tratamiento existente que incluía ácido valproico. Tras la retirada de la lamotrigina, las lesiones revirtieron lentamente [13]. Según la Ficha Técnica francesa de 2019, la dosis recomendada de lamotrigina durante las dos primeras semanas de tratamiento para niños entre 2 y 12 años en esta indicación es de 0,15 mg / kg / día [1, 2, 9, 13].

Un estudio canadiense analizó 57 casos clínicos del síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica atribuidos a la lamotrigina, publicados entre 1985 y 1998 o identificados en la base de datos del centro de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [12]. Se notificó el uso concomitante de ácido valproico en el 64% de los casos de necrólisis epidérmica tóxica y en el 74% de los casos del síndrome de Stevens-Johnson.

Otro estudio analizó 486 casos clínicos del síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica atribuida a lamotrigina en niños de hasta 17 años, identificados en la misma base de datos de la OMS entre 1994 y 2015. En el 97% de los casos en que se disponía de información, los trastornos se produjeron durante las ocho semanas posteriores al inicio del tratamiento con lamotrigina. El uso concomitante de ácido valproico se mencionó en una mayor proporción de casos de necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson atribuidos a lamotrigina que entre los casos de efectos adversos no cutáneos atribuidos a lamotrigina (43% frente al 19%; p <0,05) [8].

Confusión entre nombres farmacológicos. Los errores de dispensación han llevado a que pacientes reciban lamotrigina en lugar de otro fármaco y desarrollen RCAGs porque la dosis no se aumentó de forma gradual.

Por ejemplo, se han notificado casos de confusión en Francia y en otros países entre los medicamentos Lamictal° (lamotrigina) y Lamisil° (terbinafina, un fármaco antifúngico), provocando efectos adversos graves [14, 15]. En uno de esos casos, una mujer de 54 años tomó lamotrigina en lugar de terbinafina, prescrito para una infección micótica leve de las uñas. La paciente desarrolló fiebre, exantema generalizado, edema facial, disfagia, trastornos bronquiales, renales y hepáticos e hipereosinofilia. La dosis inicial de lamotrigina administrada por error fue alta y no se incrementó de forma gradual [15].

En EE UU se identificaron trece casos de errores de dispensación, incluyendo seis en 2017, debido a la confusión entre Lamictal° (lamotrigina) y Labetalol° (labetalol, un betabloqueante) en las recetas escritas a mano. Se produjeron reacciones cutáneas en dos casos. Otro factor que puede generar confusión entre los fármacos es el parecido visual entre los colores, las concentraciones y los nombres en el envase [16]. La lamotrigina también se ha confundido con el fármaco antiviral lamivudina, que se utiliza en el tratamiento de la infección por VIH y la hepatitis B [16].

Mayor riesgo en niños que en adultos. Varios estudios han demostrado que el riesgo de necrólisis epidérmica tóxica o del síndrome de Stevens-Johnson es mayor en niños que en adultos [8, 13, 17]. Los datos disponibles de varios ensayos clínicos sugieren que entre 1 de cada 300 y 1 de cada 100 niños tratados con lamotrigina desarrollan erupciones cutáneas que requieren hospitalización, mientras que aproximadamente 1 de cada 500 adultos tratados con lamotrigina para la epilepsia desarrollan erupciones cutáneas graves [1]. En los niños, la aparición inicial de una erupción cutánea junto con fiebre puede confundirse con una infección, retrasando así el cese del tratamiento con lamotrigina [1].

Un estudio retrospectivo basado en datos de la OMS mostró que los niños entre 2 y 11 años parecen tener un mayor riesgo de desarrollar una RCAG [8].

Varios trastornos y factores genéticos o inmunológicos. Las erupciones cutáneas graves durante la terapia con lamotrigina parecen ser más comunes en pacientes con infección por VIH, lupus eritematoso o artritis reumatoide [17, 18]. Un análisis de una serie de 14 casos de necrólisis epidérmica tóxica observada en pacientes VIH+ mostró que el riesgo era mayor en los pacientes más inmunocomprometidos [18].

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar a los niveles plasmáticos de lamotrigina. Los niveles plasmáticos de lamotrigina de la madre pueden aumentar rápidamente tras el parto, con el riesgo de sufrir efectos adversos dosis-dependientes, por lo que deben recibir un seguimiento estrecho [1].

Se ha sugerido la posibilidad de una predisposición genética a las RACGs. En 2019 se iniciaron estudios sobre los alelos HLA asociados con mayor frecuencia con este tipo de reacciones [19, 20].

En la práctica. Al considerar el tratamiento para la epilepsia o el trastorno bipolar con lamotrigina, se debe tener en cuenta el riesgo de desarrollar una RACG, especialmente en presencia de factores predisponentes (uso concomitante de ácido valproico, erupción cutánea previa durante el tratamiento con lamotrigina, en jóvenes, etc.). Al prescribir lamotrigina o reiniciar el tratamiento tras su suspensión durante unos días, es importante comenzar con dosis bajas y aumentarlas lentamente. Se debe avisar a los pacientes que es necesario ajustar la dosis si se interrumpe el tratamiento con lamotrigina durante más de tres días. Es mejor decidir con un profesional sanitario el régimen a seguir para volver a aumentar las dosis de forma lenta y gradual.

Al prescribir, dispensar o controlar el tratamiento con lamotrigina, los profesionales sanitarios deben, por el bien de sus pacientes, recordarles el riesgo de reacciones cutáneas, los primeros signos a tener en cuenta y la importancia de notificarlos lo antes posible. Los principales signos que deben vigilar son el desarrollo de lesiones cutáneas o mucosas, sensación de ardor en los ojos y fiebre sin causa aparente. Tan pronto como se sospeche una necrólisis epidérmica tóxica o el síndrome de Stevens-Johnson, se debe suspender el tratamiento con lamotrigina lo antes posible. La supervivencia del paciente bien puede depender de ello. Es muy peligroso reintroducir lamotrigina después de un episodio de esta naturaleza.