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֎Lo que hemos aprendido de los ensayos clínicos para el Covid 19

Salud y Fármacos, 25 de octubre de 2020

Etiquetas: COVID, Integridad de la ciencia, Patrocinadores, Emergencia, Accord. Solidarity, Recovery, Discovery

Nanci et al [1] acaban de publicar un artículo en el BMJ en el que analizan los ensayos clínicos en curso de posibles tratamientos para COVID -19. A partir de ese análisis extraen recomendaciones que podrían contribuir a que los recursos que se invierten en investigación farmacológica se utilicen más eficientemente y contribuyan a mejorar el arsenal terapéutico disponible, y dicen que estas recomendaciones se pueden aplicar a cualquier problema de salud, incluyendo los proyectos de investigación no farmacológica. A continuación, resumimos la información más relevante.

A finales de junio de 2020, en el registro federal de ensayos clínicos de EE UU figuraban más de 1.000 ensayos clínicos relacionados con COVID-19. Sin embargo, según los autores, este elevado número limita las posibilidades de generar evidencia de calidad suficiente para tomar decisiones confiables y emitir guías de tratamiento. Los que utilizan los resultados de la investigación clínica (pacientes, profesionales de la salud, grupos de evaluación de tecnología, y los financiadores) necesitan saber cómo la efectividad de un tratamiento se compara con la de otros tratamientos. Para producir datos comparativos, que se puedan traducir rápidamente en la práctica médica, se requiere colaboración entre los investigadores que realizan los ensayos clínicos, los que comparan la evidencia de diversas tecnologías y tratamientos, y los que producen las guías de tratamiento.

La experiencia con la investigación relacionada con COVID-19 revela las dificultades para hacer estudios comparativos. Naci et al [1] identifican tres problemas principales:

La investigación clínica global está fragmentada. Los ensayos clínicos tienen diseños diferentes, las medidas de impacto que utilizan son distintas, y pocos ensayos clínicos aleatorios miden la mortalidad por todas las causas;

La agenda de investigación responde al sensacionalismo y a la anécdota, en lugar de estar basada en el conocimiento y el valor social. Por ejemplo, uno de cada seis ensayos registrados incluye a la cloroquina o la hidroxicloroquina; y

Los diseños de los estudios no son buenos. Menos de un tercio de los ensayos clínicos registrados son ensayos clínicos aleatorios. Muchos estudios prueban tratamientos, pero no incluyen un grupo control.

Esta combinación de factores ha causado confusión y sensacionalismo. La ansiedad por conocer los resultados de los ensayos clínicos ha hecho que se anuncien en ruedas de prensa, antes de ser evaluados por pares. Incluso los profesionales de la salud se han dejado guiar por la información periodística: basta recordar la escasez de hidroxicloroquina que se generó tras el anuncio de que podía ser útil. Los reguladores también se han rendido a la presión política otorgando aprobaciones de uso por emergencia en EE UU o autorizaciones condicionales en Europa, sin haber tenido acceso a las bases completas de datos ni a los informes de resultados de los ensayos clínicos.

Estas cosas han sucedido a pesar de que hay un mecanismo para coordinar la investigación durante emergencias de salud pública que se estableció en 2013: Global Research Collaboration for Infectious Disease Preparedness (GloPID-R). Esta iniciativa contó con el apoyo de todas las agencias que financian la investigación biomédica y la OMS. La G20 también ha establecido otro mecanismo, el Access to Covid-19 Tools (ACT) Accelerator.

Estos esfuerzos han dado lugar a algunos ensayos clínicos de gran tamaño: Solidarity (WHO), Discovery (INSERN, Francia) Recovery (Reino Unido). Los protocolos de estos ensayos son comparables y recopilan información sobre las mismas medidas de impacto. Recovery ya ha aportado resultados alentadores, incluyendo la disminución de la mortalidad en pacientes graves tras el uso de dexametasona. Discovery es un complemento al estudio Solidarity, que ya ha inscrito a 7.000 personas en 20 países.

Sin embargo, estos esfuerzos no han impedido que se desperdicien recursos destinados a investigación, ni han logrado que todos los experimentos contribuyan a avanzar el desarrollo de tratamientos y la definición de políticas. La mayoría de los experimentos relacionados con COVID -19, que incluyen a miles de pacientes, tienen problemas metodológicos (por ejemplo, muestras demasiado pequeñas) que impiden que puedan contribuir a avanzar el conocimiento.

Los autores de este estudio afirman que para comparar la eficacia terapéutica de diversos tratamientos hay que coordinar su diseño, análisis, la presentación de informes y el intercambio de datos de los ensayos clínicos; y proponen cinco prioridades para mejorar la colaboración y coordinación entre los que realizan ensayos clínicos, meta-análisis, desarrollan guías de diagnóstico y tratamiento, y otros interesados en facilitar la producción y utilización de evidencia comparativa confiable y la elaboración de guías (Ver Cuadro 1). Estas recomendaciones son válidas para evaluar cualquier tipo de intervención.

Los autores dicen que el estudio Accord (Accelerating Covid -19 Research and Development) del Reino Unido es un ejemplo de cómo se pueden escoger tratamientos para incluir en ensayos de mayor tamaño. Accord utiliza una plataforma adaptativa que incluye a casi 50 ensayos clínicos pequeños, con moléculas candidatas a ser testadas posteriormente en el estudio Recovery. Los métodos que se utilizan para sintetizar información ofrecen la oportunidad de aprender, y los meta-análisis en red permiten determinar los tratamientos que se deberían evaluar en ensayos más grandes. También permitirían obtener información de seguridad sobre los medicamentos que se han comercializado para otras indicaciones.

(Para ver el cuadro hacer click en este link)

Para poder comparar la eficacia de diferentes tratamientos hay que utilizar las mismas medidas de impacto. Hay cierto consenso en que, para los casos graves de Covid-19, las medidas de impacto más importantes son la mortalidad por todas las causas y la necesidad de apoyo respiratorio, pero no todos los ensayos las han utilizado. La OMS ha desarrollado protocolos, formas para informar sobre los casos clínicos, y las medidas de impacto que se considerarían importantes para la prevención y en las diferentes etapas de la enfermedad.

Las ventajas de tener acceso oportuno a los datos de ensayos clínicos son ampliamente reconocidas. Cuando se comparten datos, otros los pueden reanalizar, y sus resultados se pueden combinar con los resultados de otros ensayos para comparar la eficacia de los productos. Si se tiene acceso a los datos individuales de los participantes se pueden hacer análisis de subgrupos. Los autores sugieren que los centros académicos deberían tener en cuenta si los candidatos a promociones y a tener la plaza fija en la universidad comparten los datos de los ensayos clínicos.

No se puede comparar la eficacia de todos los tratamientos Covid-19 en un solo ensayo. Para comparar los posibles beneficios y daños de diversos tratamientos, hay que hacer comparaciones indirectas utilizando los resultados de varios ensayos clínicos. Varios grupos están identificando ensayos clínicos, agrupando los resultados y haciendo meta-análisis en red. Sin embargo, pequeñas diferencias entre los ensayos pueden dificultar esta tarea, por lo que es importante coordinar actividades, agrupar recursos, y minimizar las duplicidades. Se debería crear un consorcio de expertos y partes interesadas para coordinar el diseño, la implementación y replicar las evaluaciones de eficacia comparativa. La experiencia en Alemania con los tratamientos biológicos de la artritis reumatoide demuestra la factibilidad de este tipo de acercamiento.

El movimiento de la medicina basada en la evidencia ha cuestionado el valor que se otorga a los ensayos clínicos individuales. Un solo ensayo no puede proveer información suficiente para informar la toma de decisiones en la práctica médica. Es preferible obtener información sobre las ventajas y desventajas comparativas de los tratamientos sintetizando la información procedente de varios estudios. Lo que está sucediendo con los estudios COVID-19, enfatiza la necesidad de mejorar el modelo de I&D en salud.

Referencias

Naci Huseyin, Kesselheim Aaron S, Røttingen John-Arne, Salanti Georgia, Vandvik Per O, Cipriani Andrea et al. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19 BMJ 2020; 371:m3869
El metaanálisis en red (también llamado comparaciones mixtas de tratamientos) es una poderosa técnica estadística que combina diferentes estudios para realizar el análisis de tratamientos múltiples o estimar un efecto indirecto en ausencia de una comparación directa. Estos estudios se realizan mediante el desarrollo de una red de análisis, lo que permite calcular los efectos relativos de todos los tratamientos o intervenciones incluidos en la red simultáneamente, utilizando técnicas que estiman los análisis directos e indirectos de la evidencia.

creado el 4 de Diciembre de 2020

Sugerencias	Recomendación	Próximos pasos	Grupos involucrados
Seleccionar los tratamientos para testar en ensayos clínicos	Utilice meta-análisis en red [2] para mantenerse actualizado sobre la producción de evidencia y determinar qué tratamientos hay que testar en ensayos más grande	Complemente los análisis de tratamientos de la OMS con meta-análisis en red de la información disponible	OMS Financiadores de investigación (incluyendo la industria) La comunidad que se dedica a la investigación (los que hacen ensayos clínicos y meta-análisis)
Coordinar los diseños de los ensayos	Asegure que los ensayos subsecuentes recopilan información sobre indicadores clave de impacto	Coordine las medidas principales de impacto. Anime o exija que los ensayos utilicen las medidas clave de impacto. Desarrolle y disemine guías regulatorias y de evaluación de tecnología para los ensayos clínicos que considere más importantes.	OMS Financiadores de investigación (incluyendo la industria). Los Comités de Ética en Investigación. Agencias reguladoras. Agencias de evaluación de tecnología. La comunidad que se dedica a la investigación (los que hacen ensayos clínicos y meta-análisis).
Compartir los datos	Comparta oportunamente los datos de cada participante en los ensayos	Monitoree y divulgue las prácticas para compartir información de todos los patrocinadores de ensayos clínicos. Incentive u ordene que se compartan los datos. Priorice el compartir información con los investigadores que vayan a hacer evaluaciones comparativas de eficacia.	OMS Financiadores de investigación (incluyendo los patrocinadores de la industria). Los Comités de Ética en Investigación Agencias reguladoras. La academia. La comunidad que se dedica a la investigación (los que hacen ensayos clínicos y meta-análisis).
Evaluar la eficacia comparativa	Planee de antemano, y en cuanto se termine el ensayo haga un meta-análisis en red con los datos de cada participante	Minimice (o elimine) las duplicidades entre los grupos que quieren hacer evaluaciones comparativas de eficacia Desarrolle, bajo el liderazgo de la OMS, un consorcio de investigadores, agencias reguladoras, grupos de evaluación de tecnología en salud, y financiadores. Diseñe los meta-análisis en red en colaboración con los que realizan ensayos clínicos para que los resultados puedan estar disponibles en cuanto se concluyan los ensayos.	OMS Financiadores de investigación (incluyendo los patrocinadores de la industria). Los Comités de Ética en Investigación. Las agencias reguladoras. La academia. Organizaciones sin ánimo de lucro (Cochrane). La comunidad que se dedica a la investigación (los que hacen ensayos clínicos y meta-análisis).
Transforme los datos en guías para establecer políticas y para la práctica	Utilice los datos de eficacia comparativa para generar guías rápidas, actualizadas y confiables	Utilice plataformas interoperables para digitalizar los datos comparativos, diseminar rápidamente las recomendaciones y facilitar el desarrollo de resúmenes interactivos de la evidencia	OMS Plataformas interoperables de evidencia (ej. MAGICapp). Los que Desarrollan las guías. Entidades que se dediquen a evaluar tecnología. Organizaciones sin ánimo de lucro (Cochrane). Revisas científicas y editores.