Investigaciones

Resumen
Antecedentes: los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) han demostrado tener una eficacia y seguridad aceptable en una variedad de neoplasias, especialmente en los cánceres de ovario. Sin embargo, han surgido preocupaciones por algunos los eventos adversos raros y tardíos, incluyendo casos de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, para los cuales hay poca información.

El objetivo de este estudio fue estimar el riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda asociado con el consumo de inhibidores de PARP, para lo que se hizo una revisión sistemática y metaanálisis de seguridad, y describir las características clínicas del síndrome mielodisplásico y de la leucemia mieloide aguda relacionada con los inhibidores de PARP que se habían notificado a la base de datos de farmacovigilancia de la OMS (VigiBase).

Métodos: revisamos sistemáticamente los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon la terapia con inhibidores de PARP versus grupos control (placebo y no placebo), en adultos (edad ≥18 años) tratados por cáncer. Se utilizaron las siguientes bases de datos: MEDLINE, el Registro Central de Ensayos Controlados de Cochrane y ClinicalTrials.gov, con vigilancia continua hasta el 31 de mayo de 2020. No se estableció un rango de fechas para los estudios incluidos en este análisis.

Se utilizó un proceso gradual para captar todos los eventos adversos disponibles, primero obtuvimos información sobre los casos de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda de ClinicalTrials.gov. Si no había casos disponibles, los conseguimos de los manuscritos publicados o, posteriormente, nos comunicamos con los autores o patrocinadores correspondientes para obtener más datos.

Se excluyeron los ECA para los que no había datos disponibles en ClinicalTrials.gov, en publicaciones o que nos pudieran proporcionar los autores o patrocinadores correspondientes.

El resultado primario fue comparar el riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda entre los participantes en ECAs que consumieron inhibidores de PARP versus los que estaban en el grupo placebo. Se utilizó un metaanálisis de efectos fijos para obtener los odds ratios (OR) de Peto con IC del 95%.

En un estudio separado de farmacovigilancia, transversal, observacional y retrospectivo, el 3 de mayo de 2020 se extrajeron de VigiBase los casos de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda relacionados con la terapia con inhibidores de PARP y se resumieron las características clínicas, con un énfasis especial en la duración media de la exposición al inhibidor de PARP, el período de latencia medio entre la primera exposición al fármaco y el diagnóstico, y la proporción de casos que resultaron en muerte.

Nuestra revisión sistemática y metaanálisis de seguridad se registraron en PROSPERO, CRD42020175050. Nuestro estudio de farmacovigilancia retrospectivo se registró en ClinicalTrials.gov, NCT04326023.

Resultados: las búsquedas iniciales para nuestro metaanálisis de seguridad identificaron 1617 citas y se revisaron sistemáticamente 31 ECAs para determinar su elegibilidad. Se analizaron 28 ECAs con eventos adversos disponibles (18 ECA con placebo y diez ECAs sin placebo), con 5.693 pacientes en los grupos de inhibidores de PARP y 3.406 pacientes en los grupos de control.

Según los 18 ECAs controlados con placebo (n = 7.307 pacientes), los inhibidores de PARP aumentaron significativamente el riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en comparación con el placebo (OR de Peto 2,63 [IC95%: 1,13–6,14], p = 0,026) sin heterogeneidad entre estudios (I2 = 0%, χ 2 p = 0,91).

La incidencia del síndrome mielodisplásico y de la leucemia mieloide aguda en los grupos de inhibidores de PARP fue del 0,73% (IC95%: 0,50–1,07; I2 = 0%, χ 2 p = 0,87; 21 eventos en un total de 4.533 pacientes) y entre los grupos de placebo fue de 0,47% (0,26–0,85; I2 = 0%, χ2 p = 1,00; tres eventos en un total de 2.774 pacientes).

Se consideró que los 28 ECAs tenían un riesgo de sesgo incierto.

En VigiBase, se extrajeron 178 casos: 99 de síndrome mielodisplásico y 79 de leucemia mieloide aguda relacionados con la terapia con inhibidores de PARP. En los casos con datos disponibles, la duración media del tratamiento fue de 9,8 meses (IQR 3,6–17,4; n = 96) y el período de latencia medio desde la primera exposición a un inhibidor de PARP fue de 17,8 meses (8,4–29,2; n = 58). De 104 casos que informaron el resultado final, 47 (45%) resultaron en muerte.

Interpretación: los inhibidores de PARP aumentaron el riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en comparación con el placebo. Estos eventos adversos tardíos y a menudo letales deben estudiarse más a fondo para mejorar su comprensión clínica, particularmente en el primer nivel de atención que es donde se da continuidad a este tipo de tratamientos.