Investigaciones

Desde primeros de enero de 2020 los canales de noticias han publicado gran cantidad de información sobre el desarrollo y los ensayos clínicos con las diferentes vacunas para prevenir el Covid 19 que se están testando en muchos países. Los ensayos clínicos son experimentos, y en este caso son experimentos en humanos, pero pocas veces se describen como tal, posiblemente porque es más fácil reclutar o quizás porque es más corto referirse a ellos como ensayos clínicos. Por diversas razones, en los experimentos con las vacunas Covid 19 se han alterado algunas de las reglas científicas establecidas desde hace muchos años.

La urgencia de las circunstancias, el elevado número de personas que contrajeron el virus, la sobresaturación de los hospitales por pacientes con síntomas graves, que a veces persisten durante periodos prolongados, y el alarmante número de muertes en algunos países como EE UU, ha provocado que se acelere el proceso científico de desarrollo de las vacunas. Así, por ejemplo, se han iniciado los ensayos clínicos de fase 3 antes de que se terminaran de analizar los datos de la fase 2. El número de sujetos que ha participado en estudios de fase 3 ha sido insuficiente para poder determinar los niveles de efectividad de las vacunas según sexo, grupo de edad o presencia de comorbilidades. Los indicadores de éxito de las vacunas no han sido uniformes, no siempre se ha estudiado si evitan muertes, hospitalizaciones, ingresos en unidades de cuidados intensivos, o casos graves de la enfermedad; por lo que algunos se preguntan si se podrían haber aprobado vacunas que solo evitan casos leves de Covid. Ninguno de los ensayos clínicos ha determinado si las vacunas disminuyen la transmisibilidad de la infección. Las muestras de los estudios también han ido evolucionando: algunos estudios solo han incluido a unos 30.000 participantes, en el caso de la vacuna de Janssen, subsidiaria de Johnson & Johnson, originalmente se había programado incluir 60.000, pero durante el estudio se decidió reducir en casi una tercera parte y se reclutaron 43.300.

El reclutamiento es la parte del ensayo que lleva más tiempo, de ahí la necesidad de reducir el número de participantes, y con eso han quedado lagunas importantes de conocimiento. Además, como los patrocinadores de los estudios no han compartido los datos, los resultados que han reportado no han podido ser validados por terceros.

Acelerar el reclutamiento de los sujetos para la experimentación y del personal auxiliar que se necesita para recolectar datos puede tener un impacto negativo en los resultados del ensayo clínico. Además, si por presiones de tiempo se recolecta la información y analizan los datos en menos tiempo del necesario, se aumentan la posibilidad de cometer errores. Todos estos problemas se incrementan cuando los ensayos se hacen en países de medianos y bajos ingresos (PMBI) o por investigadores o coordinadores de estudio con experiencia limitada en este tipo de estudios, o que tiene que subcontratar a otras empresas con las que no ha trabajado previamente. Por ejemplo, la vacuna que ha desarrollado Janssen se ha ejecutado en ocho países, siete de ellos PMBI.

Para marzo de 2021, la FDA había aprobado para uso de emergencia tres vacunas de tres empresas: Moderna, Pfizer y Johnson and Johnson. En EE UU el proceso de vacunar hasta el momento ha sido caótico. La posibilidad de que surjan problemas en el manejo de vacunas que hasta hace unos días se decía que había que mantener en refrigeradores especiales a temperaturas extremadamente bajas -80ºC and -60ºC (-112ºF to ‑76ºF), algo sin precedentes, como la de Pfizer, añade complicaciones en su distribución y dispensación.

Estas tres vacunas se han desarrollado en un tiempo record. Sin duda, la rapidez responde a un desarrollo científico significativo de la industria farmacéutica y a la gran inversión pública. Pero quizás se ha cruzado la línea roja del velocímetro. Kennett C. Frazier, CEO de Merck, una empresa que ha comercializado cuatro de las siete nuevas vacunas que se han desarrollado en los 25 últimos años, cuestionó si era realista poner una vacuna para la covid-19 en el mercado en 12 o 18 meses. Para él este tiempo era “muy arriesgado”. En el caso de las vacunas, hacen falta “ensayos clínicos muy grandes” que se llevan a cabo a lo largo de meses o años. Y añadió: “Si de lo que se trata es de que miles de millones de personas usen la vacuna, hay que estar seguro de que es lo que hace la vacuna” [1].

A parte del desarrollo científico que facilita avanzar más rápidamente en el desarrollo de medicamentos y vacunas, la realidad política de EE UU en el año 2020 ha jugado un papel muy crítico en el desarrollo veloz de las vacunas para la covid-19. En nuestra opinión aún mayor que los avances científicos. Si en el 2020 no hubiera habido una elección presidencial muy única en la historia moderna del país, el desarrollo de las vacunas hubiera sido más lento y hubiera seguido los principios científicos tradicionales que se supone debe custodiar la Food and Drug Administration (FDA).

Un gobierno ‘inteligente’, orientado por salubristas hubiera dirigido a la ciudadanía hacia un comportamiento preventivo, en vez de promover el uso de productos peligrosos o sin valor curativo. Como es conocido, el presidente de EE UU y sus directivos violaban a diario las normas preventivas que hubieran disminuido significativamente el contagio y la mortalidad.

Los ataques continuos del gobierno de Trump a los científicos y a las instituciones científicas del país crearon un gran desconcierto. En vez de desarrollar estrategias para disminuir la transmisión y mortalidad, lo que hubiera añadido meses adicionales al desarrollo de las vacunas de acuerdo a la normativa científica que se ha desarrollado durante décadas, el gobierno caudillista de Trump exigía la aprobación de vacunas antes de las elecciones (noviembre 2020) para asegurar su re-elección.

R. Abrahamson, A.L. Johnson, L.M. Nagao, y S. Lyapustina, han presentado los cambios que se han producido en la implementación exprés de los ensayos clínicos de las vacunas para la covid-19 [2]. Una de las limitantes del análisis de estos autores es que no han tenido en cuenta que los ensayos clínicos se han realizado en muchos PMBI. A pesar de ello es un estudio útil que a continuación analizamos críticamente.

¿Qué ha cambiado durante el Covid-19?

1. Cambios en el reclutamiento
   Es acertado buscar cambios en el reclutamiento de sujetos para participar en un experimento biomédico. En un ensayo clínico conseguir voluntarios es lo que puede llevar más tiempo.

   Por otra parte, no parece que se han dado muchos cambios en el reclutamiento. Quizás hay una tendencia a reclutar cada vez más en PMBI. Pero es un cambio que empezó hacia 1980, y se ha ido acelerando con los años.

   Abrahamson et al. [2] sugieren “que hay modelos emergentes para el reclutamiento más amplio de sujetos, donde las personas podrían ser asignadas a diferentes ensayos para diferentes tipos de tratamientos (por ejemplo, vacunas, terapias); y hablan de la importancia de la colaboración público-privada para aumentar y mejorar el reclutamiento y la comunicación”.

   No hemos podido identificar estos modelos emergentes, ni se puede vislumbrar que haya una colaboración público-privada, a no ser que se refieran a la enorme cantidad de dinero que el gobierno de EE UU ha trasferido a las farmacéuticas y a la ayuda que los Institutos Nacionales de Salud ha aportado al desarrollo de la vacuna producida y comercializada por Moderna. Por otra parte, sí hemos visto que los gobiernos de América Latina, en donde se han experimentado varias de las vacunas de EE UU y de otros países, se han limitado a permitir que el ensayo se ejecute en los países y en general han aceptado todas las condiciones que les impusieron las empresas. Los países de altos ingresos, a cambio de sus grandes aportaciones a la industria privada, se han asegurado un monto de vacunas, sin negociar previamente los precios. Este tipo de negociación tiene dos problemas: (1) en el caso de las enfermedades transmisibles, solo estaremos seguros si todos los ciudadanos del mundo tienen acceso a las vacunas – y ahora parece que más de tres cuartas partes de las vacunas se distribuirán en los países donde reside un 20% de la población; y (2) el valor bursátil de las empresas que han desarrollado vacunas ha aumentado tremendamente, y los miembros de sus mesas ejecutivas y los ejecutivos que reciben acciones como parte de su paquete de compensación, han recibido miles de millones al vender sus acciones, sin antes asegurar el acceso de la población mundial a las vacunas que necesitamos y a veces vendiéndolas a precios inasequibles. Valga decir que esto es un mecanismo legal, pero en el fondo es una transferencia de fondos públicos a bolsillos privados

2. Recolección de datos
   • Los autores mencionan como cambio positivo, que en lugar de que los sujetos vayan al sitio de investigación, es decir hospital o centro, para entregar sus muestras, puedan llevarlas en carro y entregarlas desde su vehículo, algo que no ha tenido lugar en la mayoría de los PMBI.
   • Visitas domiciliarias de enfermeras para recolectar muestras en las casas de los participantes. Esto podría hacerse en algunas poblaciones, pero no en muchas otras, por ejemplo, si los sujetos residen en barrios conflictivos, favelas, callampas, villas miseria… en donde ni las condiciones de las viviendas/chabolas ni la urbanización lo ha hace factible. Hay que tener en cuenta que los médicos de atención primaria que practican en centros públicos suelen ser los principales reclutadores en muchos países.
   • Según algunos protocolos, la recolección de algunas muestras de secreción nasal la podría hacer el propio sujeto, lo que hubiera podido tener un impacto negativo en la calidad de los datos. La FDA insiste que estas muestras las deben recolectar personas específicamente entrenadas para ello.
   • Las visitas virtuales o la telemedicina que se ha utilizado para obtener información pueden también tener un impacto negativo en la calidad de los datos. Se sabe que las CROs o las empresas farmacéuticas han regalado computadores o tabletas a los sujetos, pero mucha gente en los PMBI no puede manejar los programas que les regalan para introducir datos, la gente mayor no está familiarizada con estos sistemas, la calidad de las redes en muchos barrios no es fiable, y muchos participantes en estos son analfabetos funcionales. Tampoco se sabe cuántas de las computadoras y tabletas se pierden, mal funcionan durante el ensayo, ni quien rellena los datos o como se protege las confidencial de los participantes. Sería muy útil un estudio sin conflictos de interés que evalúe esta experiencia en los PBMI en donde se han utilizado.
   • El uso de centros intermedios más cercanos a los sujetos que son parte del ensayo sería atractivo para los sujetos, pero de otra parte se incrementa el trabajo de los inspectores responsables de controlar la calidad de los datos obtenidos, y hay que recordar que la descentralización puede aumentar errores.
3. Diseño del ensayo y análisis de datos
   • El incremento de ensayos clínicos de diseño adaptativo puede ser el resultado de la presión que las empresas han recibido para empezar cuanto antes la búsqueda de una vacuna para la covid-19. Los cambios en los protocolos pueden tener consecuencias indeseables, por ejemplo, requieren la nueva autorización de los Comité de Ética de Investigación y, dependiendo de los cambios que se introduzcan también de las agencias reguladoras. Es decir, se alarga la duración de los ensayos, contradiciendo lo que el gobierno de EE UU quería. Puede implicar nuevos entrenamientos del personal, crear confusión y, dependiendo de los cambios, hasta caos, sobre todo en PMBI
   • Como indica Abrahamson et al [2] se reconoce que los ensayos descentralizados son necesarios (por descentralizados se entiende que parte de la recopilación de datos se hace en el hogar del participante). No se trata de que sean o no sean necesarios. La cuestión es qué tipo de ensayos se benefician de esa descentralización. Si son para enfermedades raras parece obvio, si se trata de pandemias, dejemos que especialistas sin conflictos de interés nos den la última palabra, y quizás no sea la misma para todos los países y para todos los contextos.
   • Entre otros cambios que se han dado se menciona una “Mayor flexibilidad por parte de los reguladores con respecto a los datos faltantes o los informes incompletos por la dificultad en recolectar las muestras, la imposibilidad de los pacientes para visitar las clínicas o por abandono de los pacientes. No obstante, los reguladores están poniendo énfasis en que se documente la información faltante y su justificación de forma cuidadosa y completa”. El énfasis es necesario, aunque hay que preguntarse quien va a definir, cuando llegue el momento, que esta flexibilidad supera el umbral para que los datos se consideren fiables y no se ponga en peligro la salud y vida de los que se vacunen.
4. Agencias reguladoras
   Según los autores [2], todas las agencias reguladoras tienen como objetivo proteger la seguridad de los participantes. Y la reglamentación de los ensayos está dirigida hacia ellos. Pero la historia sugiere que de la teoría a la práctica queda mucho camino por recorrer. Efectivamente, desde hace cierto tiempo se critica a la FDA por aprobar medicamentos que en opinión de expertos y de boletines independientes de evaluación de medicamentos (como Prescrire o Worst Pills Best Pills) no deberían ser aprobados y piden que los retiren del mercado. A veces acaban retirándolos a la vuelta de los años, o se limitan a ponerles la caja negra. Dada esta realidad, la rapidez con la que se han preparado los protocolos de las vacunas para la covid-19, la velocidad en el reclutamiento, en el análisis y en la aprobación para uso de emergencia o uso compasivo de las vacunas y medicamentos, resulta inquietante.

   Los autores [2] comentan que “durante la pandemia, las agencias reguladoras [FDA y EMA] han realizado importantes esfuerzos para adaptarse a las nuevas restricciones, como por ejemplo, publicaron reglas para aumentar la flexibilidad, e hacieron auditorías de los sitios de fabricación a través de visitas virtuales”. Hay que tener en cuenta que las visitas de la FDA, tanto fuera de EE UU como en el país, habían disminuido mucho por falta de recursos.

   Por otra parte:

   “… la divergencia de requisitos por región, que siempre ha existido hasta cierto punto, puede haber aumentado porque los Estados [de EE UU] están introduciendo algunas reglas de manera unilateral. Incluso en situaciones en las que las reglas se emiten a nivel federal (por ejemplo, en los EE UU) o a nivel regional (por ejemplo, en la UE), a menudo se interpretan de manera diferente en los distintos Estados. La armonización siempre ha requerido un esfuerzo deliberado, colaboración y negociaciones, pero las circunstancias de la actual crisis de salud pública aún no han brindado el tiempo y la oportunidad para identificar y luego reducir estas nuevas divergencias emergentes”.

5. Cadena de Suministros
   En EE UU, durante la pandemia se ha presentado un número problemas que eran difíciles de predecir y que han complicado el suministro de materias primas y de los servicios que se prestan en otros Estados. Los autores del artículo [2] ofrecen como ejemplos “la programación de pruebas analíticas o evaluaciones de su proceso de fabricación y control, ya que a menudo se envían a laboratorios lejanos para su análisis”. Hay que recordar que en EE UU algunos estados cerraron sus fronteras a viajeros de otros estados dificultando la comunicación.

   Durante estos meses también se han dado retrasos en entregas y dificultades para encontrar nuevos proveedores. Es necesario establecer nuevos acuerdos técnicos, lo cual implica retrasos en el proceso de desarrollo y producción.

Otros desafíos en curso

Abrahamson y sus colaboradores [2] hacen una buena descripción de otras sorpresas que aparecieron durante la pandemia y algunas las encontramos preocupantes:

• Hay nuevas tecnologías que permiten realizar pruebas diagnósticas fuera del sitio de investigación, ya sea por personal médico y por los propios sujetos. Son tecnologías que están cambiando rápidamente. Hemos comentado los problemas que pueden afectar la calidad de los datos que se recogen en PMBI y pensamos que las CROs, al tratar de cumplir los contratos que tienen con las farmacéuticas innovadoras, pueden hacer la vista gorda a problemas que encuentran en el campo. En nuestra investigación hemos encontrado situaciones en las que los sujetos no cumplen con sus obligaciones y no comunican esas violaciones (ya sea falta de adherencia al tratamiento o uso de sustancias que no deberían haber consumido) a los que dirigen el ensayo clínico.
• Los autores confirman que: “En parte debido a la relativa inmadurez de estos métodos, ciertos aspectos no se han precisado en la misma medida que en los ensayos clínicos tradicionales”. Los siguientes ejemplos hacen cuestionar la calidad de los ensayos, sobre todo si esto sucede en EE UU:
  • “Las mediciones de la frecuencia cardíaca y la presión arterial mediante aplicaciones (apps) para consumidores podrían agregar variabilidad a los datos debido a la falta de estandarización / calibración de esos instrumentos.
  • Un registro incorrecto o inconsistente con la hora en que se toma una muestra puede, en general, alterar los resultados.
  • La precisión de los valores por automedición podría depender de la habilidad del sujeto.
  • Las entrevistas telefónicas o por video con los sujetos podrían perder signos clínicamente importantes si el sujeto no los ofrece voluntariamente, y si esos signos no se pueden determinar con sólo mirar la imagen del rostro de una persona en la pantalla (por ejemplo, piel atípicamente pálida, cojera, fatiga antinatural, etc.)”

Nos parece que, dada esta realidad, esos métodos no se deberían usar en PMBI. Si se han usado habría que considerar si las vacunas deberían ser aprobadas antes de obtener nuevos datos.

¿Hacia dónde apuntan las tendencias?

1. Tecnología
   Los autores hacen un interesante análisis de lo que se vislumbra en el futuro:
   • “Los métodos analíticos y estadísticos para generar e interpretar datos de pruebas diagnósticas recopiladas fuera del sitio del ensayo se seguirán desarrollando, validándose de manera más amplia, adoptándose más ampliamente, y su desempeño (fortalezas y debilidades) se entenderán a medida que pase el tiempo”.

     Este análisis de como mejorarán los fundamentos analíticos y estadísticos en los que se basan los protocolos de los ensayos clínicos no parece reconocer los fallos metodológicos que hoy en día afectan el desarrollo de medicamentos y vacunas. El profesor de Stanford Ioannidis ha dejado claro que más del 85% de los ensayos clínicos que se realizan tienen problemas metodológicos.

     Por ello que se siga procediendo sin tomar nota de una información tan importante como la que ha avanzado el Dr. Ioannidis no es una buena noticia.

   • “Nuevos dispositivos y aplicaciones para teléfonos móviles seguirán proliferando”. Mientras parece inevitable que este sea el futuro, la realidad en los PMBI sugiere que, en el momento actual, el uso de estos dispositivos puede generar más problemas que soluciones. Las CROs los han empezado a regalar a sujetos en países donde no se si estos los sabrán usar, ni si terceros los robarán y con eso se violará la confidencialidad, sin haber caracterizado las dificultades de uso y mantenimiento, sobre todo por las personas mayores. Como ya se ha mencionado, es difícil mantener la confidencialidad de la información que se guarda en estos teléfonos y tabletas. Nadie niega que, en unos años, personas con una educación superior podrán utilizarlas y serán útiles.
   • “Mayor uso de datos del mundo real y evidencia del mundo real para ayudar a diseñar ensayos clínicos (así como para recoger información clínica sobre productos después de su comercialización), y mayor necesidad de sistemas digitales para conectar las bases de datos y la información de los pacientes a los hospitales, de allí a los que desarrollan y a los reguladores, etc.”. De momento a las CROs les atrae hablar de los datos del mundo real, pero se ha puesto muy poco énfasis en estudiar la calidad de estos datos que pueden provenir de compañías de seguros, de hospitales, de grupos médicos, en el caso de EE UU de los programas Medicare o Medicaid y en otros países de la seguridad social. Muy poco se ha hablado de la fiabilidad de estos datos, sobre todo cuando se generan para facturar por la asistencia médica, no tanto para informar sobre la salud del paciente. Es conocido que las consultas médicas pueden llegar con cierta frecuencia a diagnósticos equivocados, que las causas de mortalidad que aparecen en los registros no siempre son correctas, aunque nadie sabe el porcentaje de errores, y que medidas básicas como la presión arterial se toman con mucha frecuencia sin seguir las normas establecidas. Esto solo por mencionar unos posibles problemas de los datos del mundo real.

Regulaciones y normas

Finalmente, Abrahamson y sus colaboradores [1] informan sobre las excepciones que se han permitido, pero que ahora están volviendo a su cauce:

• Los organismos reguladores, después del impacto inicial y el aumento de la flexibilidad resultante al principio de la pandemia, han comenzado a reintroducir los requisitos previos a la pandemia (por ejemplo, reiniciar las auditorías in situ y en persona además de las auditorías virtuales).
• Los requisitos de protección de la privacidad se seguirán reforzando.
• Es probable que las normas para la validación de herramientas digitales aumenten.

Aunque los autores [2] son realistas y nos informan de que: “Algunos líderes de la industria están sugiriendo que algunos cambios observados durante el COVID-19 están aquí para quedarse, catalizando una transformación del panorama regulador general a largo plazo. Los reguladores también han insinuado que se deben usar los aprendizajes para considerar dónde se podrían integrar las flexibilidades en la práctica reguladora futura”.

Conclusión

Las sugerencias que hemos ido haciendo a lo largo del este artículo presentan las consecuencias que podría tener para los humanos el debilitar las exigencias de las agencias reguladoras, las bases teóricas de los ensayos, e incrementar el número de ensayos clínicos en los PMBI. Crea cierta angustia pensar que algunas de las flexibilidades que se han permitido durante la pandemia permanezcan después.