Ensayos Clínicos y Ética

Resumen
Gracias a un increíble esfuerzo en I+D, desde febrero del 2021, agencias reguladoras estrictas han otorgado la aprobación condicional a tres vacunas para el COVID19 y la OMS está evaluando dieciséis vacunas. Sin embargo, todas deben seguir testándose en ensayos clínicos. El Grupo Experto sobre los Próximos Pasos para la Vacuna del Covid-19 (the Expert Group on the Next Steps for Covid-19 Vaccine] creado ad hoc por la OMS indicó que los países con acceso limitado o nulo a una vacuna eficaz podrían permitir los ensayos controlados con placebo, desde el punto de vista ético, aun cuando se estuvieran comercializando vacunas eficaces. En este artículo sostengo que incluir en un ensayo controlado con placebo a aquellos que fuera del ensayo no serían candidatos a vacunarse, en ninguna circunstancia, sería ético, siempre y cuando el acceso a la vacuna fuera del ensayo se diera en un contexto de asignación transparente y justa. Por otro lado, llevar a cabo ensayos controlados con placebo en países en los que las vacunas no están disponibles (o son insuficientes) porque la asignación global es desigual no sería ético, dado que no puede construirse una estrategia ética sobre una premisa no ética.

La pandemia del Covid-19 ocasionó cambios rápidos y dramáticos en casi todos los aspectos de la vida individual, comunitaria y social, a escala global. El nuevo coronavirus se propagó con rapidez en países de altos ingresos, donde los sistemas de salud mostraron una inesperada falta de preparación para responder a un brote a gran escala.

Debido, en gran parte, al predominio del Covid-19 en los países de altos ingresos, hubo un despliegue de fondos rápido y masivo desde los sectores público, filantrópico y privado, destinado a la investigación y el desarrollo (I + D) y los resultados fueron sorprendentes [1, 2]. En este momento, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha dado el permiso de comercialización condicional a tres vacunas (Pfizer/BioBTec, Moderna, AstraZeneca) [3]. Dos de ellas (Pfizer/BioNTec y Moderna) también tienen la autorización de uso de emergencia (EUA) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América (FDA) [4]; y la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluyó a dos vacunas (Pfizer/BioNTec y AstraZeneca) en la lista de productos para uso de emergencia (EUL) [5, 6]. El 8 de febrero de 2021, dieciséis vacunas habían entrado en el proceso de evaluación de la OMS para EUL, incluyendo algunas fabricadas en India, China y Rusia, y/o aquellas que recibieron aprobación por parte de otros reguladores que no son ni la EMA ni la FDA [7]. Debido a la existencia de otras vacunas en etapas avanzadas de desarrollo clínico, esta información se debería revisar con frecuencia.

Gracias a este increíble esfuerzo de I+D, se han iniciado campañas de vacunación en distintas partes del planeta. Sin embargo, existe un sorprendente desbalance en la distribución de las vacunas. El 13 de febrero del 2021, de 160 millones de dosis administradas a nivel global, cerca del 60% se realizaron en países de altos ingresos, 35% a países con ingresos medio/altos, y 5% a países con ingresos medio/bajos. Es decir, los esfuerzos globales por terminar o controlar la pandemia no han incluido a los países de bajos ingresos [8].

Las autorizaciones condicionales y de emergencia se basan en datos clínicos generales, que contienen muchos menos detalles de los que se suelen requerir. Estas se otorgaron a las vacunas Covid-19 tras una valoración de su riesgo/beneficio y se acompañaron con exigencias de cumplir otros requisitos regulatorios pendientes, como completar los ensayos clínicos en curso o nuevos, y confirmar el balance beneficio/riesgo en la población general y en grupos específicos de población. Además, se requerirán más vacunas para cumplir con las necesidades globales a corto y largo plazo [9], en especial si el Covid-19 se vuelve endémico [10]. Por lo tanto, varias vacunas tienen que seguirse evaluando en ensayos clínicos formales. El Ad Hoc Expert Group on the Next Steps for Covid-19 Vaccine de la OMS cree que siempre y cuando “el suministro de vacunas esté restringido, las vacunas disponibles sigan siendo experimentales, o no haya recomendaciones de salud pública para utilizar dichas vacunas”, es ético “continuar con el seguimiento enmascarado de los que en los ensayos en curso han recibido el placebo, y asignar aleatoriamente a los participantes nuevos a recibir la vacuna o el placebo” [9].

Sin embargo, la aceptación de los ensayos controlados con placebo podría no estar tan clara. Los ensayos controlados con placebo se suelen justificar cuando hay equipoise, (término usado en ética de ensayos clínicos: incertidumbre) es decir, la comunidad médica experta en el tema se manifiesta genuinamente incierta sobre cuál es el tratamiento preferido [11]. En el 2020, cuando comenzaron los ensayos de vacunas había equipoise. Pero en la medida en que las vacunas aprobadas por reguladores estrictos, (algunas bajo algún grado de condicionalidad) representan la actual “norma de oro”, pareciera que ya no hay equipoise con relación a la prevención de los síntomas del Covid-19 [12], y sobre su seguridad a corto plazo. Sigue habiendo equipoise para otros resultados, como la capacidad de los sujetos vacunados para transmitir la enfermedad, la duración de la inmunidad, y la seguridad a largo plazo [12], que son cruciales para el avance de la ciencia y para informar las decisiones políticas. Por otra parte, es probable que para algunos de los participantes en los ensayos la prevención de los síntomas del Covid-19 a corto plazo tenga mayor peso, especialmente entre aquellos que pertenecen a grupos de alto riesgo que experimentan casos más graves de Covid-19 (por ejemplo, aquellos mayores de 55 años o que cuenten con comorbilidades). Estos individuos se sentirían más protegidos en ensayos con diseños sin un brazo placebo.

El llamado al altruismo
El Gruopo de Expertos ad Hoc (Ad Hoc Expert Group) de la OMS observó que “las personas que participan en ensayos clínicos por razones altruistas tal vez entiendan el valor de recabar información que aclare la seguridad y la eficacia de las vacunas y su uso apropiado” [9]. Pero las razones que influyen en la decisión personal de participar en ensayos son complejas y multifactoriales. Por ejemplo, un análisis sistemático reveló que el altruismo; los beneficios para la salud personal; el acceso a la atención médica, beneficios monetarios, al conocimiento, al apoyo social; y la confianza son las razones más importantes por las que residentes en países de ingresos medios y bajos (PIMB) participan en investigaciones biomédicas; mientras que las razones primarias para la no participación fueron la preocupación por la seguridad, la inconveniencia, la estigmatización, la falta de apoyo social, las cuestiones de confidencialidad, el dolor físico, algunas preocupaciones por la eficacia y la falta de confianza [13].

Fisher y sus colegas utilizaron el término “coerción estructural” para resaltar las formas en que factores contextuales de tipo social, económico y político afectan a los individuos y hacen que se inscriban, más allá de la relación investigador-participante o de los protocolos de ensayos clínicos específicos [14]. La coerción estructural puede ser especialmente importante entre los grupos vulnerables desde el punto de vista socioeconómico. Por ejemplo, la coerción estructural intervino en el contexto en que se establecieron las estrategias para incluir a la comunidad en las investigaciones globales de salud en un entorno de pobreza en África, por la interacción de factores relacionados con el contexto socioeconómico, el diseño del ensayo y las relaciones de poder entre los involucrados en la investigación [15].

La referencia específica a las personas que deciden participar en los ensayos clínicos de la vacuna del Covid-19 por razones altruistas pareciera minimizar la complejidad del proceso individual de decidir participar en ensayos clínicos. El relato de un participante en un ensayo de la vacuna, que estaba listo a tomar una decisión altruista, provee una descripción real de la experiencia durante el ensayo, empezó sintiéndose en una situación ventajosa (“Aunque tenía un 50% de probabilidad de recibir el placebo, que era una inyección de agua salada, también tenía la posibilidad de obtener, mucho antes que el resto, una vacuna que en ensayos anteriores parecía segura y efectiva”), luego, cuando la vacuna parece haber demostrado ser efectiva, experimentó la incertidumbre (“¿Me dieron la vacuna o el placebo?”), y después tuvo que enfrentar el dilema de continuar en el ensayo o desenmascarar el ciego (para en caso de haber estado en el grupo placebo obtener “la primera dosis de la vacuna allí mismo) [16]. En este caso específico, el patrocinador del estudio tomó la decisión colectiva de desenmascarar a los participantes y vacunar a las personas que estaban en el grupo placebo. Sin embargo, cualquier decisión personal, ya sea la de permanecer en el ensayo sin saber en qué grupo estaba y contribuir al beneficio global; o la de terminar con el ciego y elegir la vacuna sobre el altruismo, hubiera sido legítima y debería respetarse.

Hacer un llamado explícito y unidireccional al altruismo podría verse como una forma de coerción estructural, ya que podría promover un sentimiento de culpa entre aquellos que rechazaran la participación o solicitaran ser desenmascarados. La coerción estructural podría ser más fuerte para algunos grupos de (posibles) participantes. Por ejemplo, los que se encuentran psicológicamente vulnerables por haber perdido a seres queridos a causa del Covid-19 podrían sentirse obligados a sacrificar su propia salud por el resto.

La mejor norma: ¿Para quién y dónde?
Se puede decir que, a pesar de las limitaciones de las aprobaciones condicionales y de emergencia (por ejemplo, la falta de información sobre la seguridad a largo plazo, la duración de la inmunidad, etc.), si los ensayos controlados con placebo continuaran, se impediría temporalmente que los nuevos participantes y los que decidieran no romper el ciego tuvieran acceso al nuevo tratamiento estándar. Sin embargo, no todos ellos serían elegibles para recibir la vacuna fuera del ensayo: la capacidad de fabricación no alcanza para responder a las necesidades globales, los países que están administrando vacunas lo están haciendo de forma escalonada, y por lo general se otorga prioridad a los grupos más vulnerables [17].

Los participantes en los ensayos no deberían verse perjudicados por participar en los mismos. De esta manera, un elemento fundamental en la evaluación de los riesgos de un ensayo controlado con placebo de una vacuna es determinar si de no participar en el ensayo serían elegibles para recibir la vacuna. Debería ofrecérseles la vacuna a aquellos que sean elegibles a recibirla fuera del ensayo, mientras que aquellos que no lo sean, podrían continuar en el brazo placebo [18]. Este criterio será sólido siempre y cuando el acceso a la vacuna fuera del ensayo dependa de un marco de distribución transparente, basado en valores éticos y en la justicia social.

Por desgracia, si en lugar de analizarlo desde la perspectiva nacional de los países de altos ingresos la ampliamos al nivel global, se podría observar un desbalance drástico en el acceso a las vacunas [8]. A pesar de la creación del COVAX, una iniciativa multilateral que reúne a más de 170 países para coordinar la compra, el suministro y la distribución de las vacunas Covid-19, y que tiene como objetivo entregar 2.000 millones de dosis para fines del 2021 [19], muchos países de altos ingresos iniciaron negociaciones bilaterales con los fabricantes al principio de la pandemia. Esto generó un sentimiento de desconfianza hacia los mecanismos multilaterales, por lo que muchos países de medianos ingresos también comenzaron negociaciones bilaterales.

La expresión “nacionalismo de las vacunas” se refiere a una situación en la que los países acaudalados apuestan en contra de otros para asegurar contratos bilaterales con los fabricantes de vacunas y las acumulan para sus propios ciudadanos [20, 21]. Según un análisis de los contratos de los compromisos anticipados de compras que se han hecho públicos y se establecieron antes de su comercialización de estas vacunas, los países de altos ingresos reservaron más de la mitad de las dosis de vacunas que estarían disponibles a nivel mundial, a pesar de representar solo al 14% de la población mundial [22, 23].

Se teme que la mayoría de los países de ingresos bajos tenga que esperar hasta el 2024 para recibir la vacuna [24]. Existe un debate a nivel internacional sobre cómo distribuir equitativamente las vacunas entre los países. Además del esquema de distribución proporcional que se ha integrado en el modelo COVAX, el Modelo de Prioridad Justa[Fair Priority Model] distribuiría las vacunas en tres fases, primero para minimizar las muertes prematuras, y después teniendo en cuenta factores socioeconómicos para reducir las diferencias en los niveles de pobreza, con el objetivo final de permitir que los países vuelvan a su situación previa al Covid-19 [25]. Herlitz y sus colegas recalcan que la distribución justa de las vacunas debe ayudarnos a combatir los efectos directos e indirectos de la pandemia sobre los individuos, sin importar su país de origen o residencia [26].

Es lamentable que el nacionalismo de las vacunas se mantenga como el “modelo” prevalente. Éste relega a los países y comunidades más carenciadas, en lo que el Director General de la OMS tildó de falla moral y error (epidemiológico) estratégico [27]. En este marco, la propuesta de que “los países con acceso limitado o inexistente a una vacuna efectiva podría, desde el punto de vista ético, permitir el desarrollo de ensayos controlados con placebo de vacunas de potencial relevancia para ellos, aunque ya existan vacunas efectivas en el mercado de otro país” pareciera ofender aún más a la lesión o falla (moral). Estos países tienen, y tendrán, acceso limitado o inexistente a las vacunas a causa de una respuesta poco coordinada, no transparente y desigual a la pandemia; o, en otras palabras, debido al fallo moral a nivel global en construir una respuesta basada en la justicia y solidaridad.

Por lo tanto, sostenemos que llevar a cabo estudios controlados con placebo en estos países debido a la falta (o insuficiencia) de disponibilidad de vacunas, no sería ético. En primer lugar, no puede construirse una estrategia ética sobre una base no ética, que en este caso sería la distribución inequitativa de vacunas entre los países. En segundo lugar, esta estrategia podría verse como una práctica de emprender investigación en países de medianos y bajos ingresos, que por diversas razones no se podría hacer en países de altos ingresos [28]. En tercer lugar, revertiría el principio de compartir los beneficios de las investigaciones globales [29, 30], dado que la carga de la investigación solo sería para las comunidades más vulnerables, mientras que los beneficios solo estarían disponibles para los países más poderosos.

Conclusión
La investigación de salud global, para quedar enmarcada en términos de salud y justicia social [31] debería generar conocimiento que mejore la salud y el bienestar de los individuos y de las comunidades marginadas o de aquellas que se encuentran en desventaja [28, 32]. Aquellos que no tengan acceso a la vacuna del Covid-19 a causa de su distribución desigual entre los países deberían considerarse en desventaja, y si se involucran en investigación deberá hacerse desde la justicia social y en salud, en lugar de seguir construyendo sobre la injusticia estructural. Sería poco ético recurrir a la equipoise entre el placebo y las normas locales para justificar los estudios controlados con placebo en entornos en los que las vacunas aún no están disponibles debido al nacionalismo y la falta de equidad.

Agradecimientos
Le estoy agradecida a Kristof Decoster por leer y editar un primer manuscrito con ojo crítico.