Innovación

En 2018, la FDA aprobó el andexanet alfa (Andexxa, de aquí en adelante andexanet) por una vía acelerara para revertir la hemorragia con riesgo de muerte o descontrolada por el uso de dos anticoagulantes orales nuevos (“diluyentes sanguíneos”): apixaban (Eliquis) y rivaroxabán (Xarelto) [1]. Estos anticoagulantes están aprobados para los siguientes usos principales: prevenir un accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular (un trastorno de la frecuencia cardíaca), trombosis venosa profunda (coágulos de sangre en venas de gran tamaño, como las de las piernas) y embolia pulmonar (coágulo de sangre en los pulmones) tras una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, y para tratar y reducir el riesgo de recurrencia de la trombosis venosa profunda y de embolia pulmonar en general [2-4].

El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen designó al andexanet como un medicamento que No se Debe Utilizar porque su eficacia y seguridad clínica no se establecieron de manera adecuada. Asimismo, se calificó tanto al apixaban como al rivaroxabán como medicamentos que No se Deben Utilizar porque su relación beneficio-riesgo no es mejor que el de la warfarina (Coumadin, Jantoven), el anticoagulante oral estándar y económico que se ha utilizado durante décadas [5,6]. Los efectos anticoagulantes de la warfarina están sólidamente establecidos y se pueden controlar con facilidad haciendo un análisis sanguíneo ampliamente disponible y en caso necesario se pueden revertir rápidamente con una económica inyección de vitamina K.

Los inciertos beneficios clínicos del andexanet
La FDA aprobó el andexanet en base a los resultados de dos pequeños ensayos clínicos controlados con placebo y en los resultados iniciales de un único ensayo clínico abierto, no comparativo que estaba en curso en ese momento, llamado Annexa-4 [7]. Los ensayos clínicos inscribieron a voluntarios sanos, algunos de los que recibieron apixaban o rivaroxabán durante cuatro días antes de recibir andexanet. El Annexa-4 inscribió a sujetos con sangrados repentinos graves en personas que ya estaban tomando apixaban o rivaroxabán y posteriormente se les administró andexanet durante el ensayo [8]. La variable de eficacia más importante para que la FDA aprobara el adexanet fue la reducción de la actividad anticoagulante porque su fabricante, Bristol-Myers Squibb, sostuvo que la medida de impacto indirecta o subrogadase correlacionaba con la respuesta clínica, una hipótesis que hizo dudar a los asesores clínicos de la FDA pero que fue aceptada por el director de la FDA que supervisó el proceso de revisión [9]. Los resultados iniciales del anexxa-4 no demostraron que el fármaco mejorase la hemostasia (la detención de un sangrado grave) [10].

En 2019, un análisis del Annexa-4 actualizado concluyó que la reducción de la actividad anticoagulante no era un indicador “fuerte” de la respuesta clínica [11], negando la afirmación previa del fabricante del fármaco. Este análisis informaba que según los cálculos, el 82% de los 249 sujetos que habían recibido andexanet y para los que había información utilizable tuvieron una hemostasia buena o excelente a las 12 horas de haber recibido la inyección de andexanet. Debido a que el ensayo no contaba con un grupo de comparación, se desconoce si la hemostasia hubiera sido la misma en pacientes tratados con el tratamiento habitual que administran los centros de emergencia (de aquí en adelante, tratamiento usual).

De hecho, editores de la revistaindependiente de revisión de medicamentos Prescrire International argumentaron que había una gran probabilidad de que aquellos sujetos tratados con andexanet en el Annexa-4 ya hubieran recibido el tratamiento usual [12]. También advirtieron que se desconoce si la eliminación natural de los anticoagulantes orales podría haber contribuido a la mejora de la hemostasia que se observó en el ensayo (12 horas después de haber finalizado la inyección de andexanet), ya que también se tarda 12 horas en eliminar la mitad del apixaban o rivaroxabán del organismo tras tomarlo por vía oral. Asimismo, el análisis actualizado no evaluó la hemostasia en relación con el tiempo entre el último uso de anticoagulantes y la administración de andexanet.

El Annexa-4 parece haber finalizado (con 479 sujetos inscritos) pero sus resultados finales no se habían publicado cuando se publicó este artículo [13]. Sin importar los nuevos resultados, es difícil generalizar los resultados a la población que suele presentar estos problemas porque se excluyó a los pacientes gravemente enfermos que más necesitan un medicamento que revierta el sangrado, incluyendo pacientes comatosos, aquellos con sangrado cerebral grave y aquellos que necesitan intervenciones quirúrgicas importantes en el plazo de 12 horas de haber recibido tratamiento con andexanet. El ensayo también excluyó a pacientes con una esperanza de vida inferior a un mes.

Aunque hay otro ensayo en curso que compara el andexanet con el tratamiento usual en pacientes con hemorragia cerebral, sus resultados no se esperan hasta abril de 2023 [14].

Los graves riesgos del andexanet y otros problemas
Los asesores clínicos de la FDA también estaban preocupados porque los resultados iniciales de Annexa-4 mostraban que andexanet se relacionaba con acontecimientos adversos graves y con riesgo de muerte: coágulos de sangre en arterias y venas, paros cardíacos, episodios isquémicos (como infarto de miocardio yaccidente cerebrovascular isquémico) y la muerte súbita [15]. No obstante, el director del área de la FDA responsable de evaluar el andexanet restó importancia a esta inquietud, con el argumento de que estos riesgos se “alivianan” incluyendo una advertencia de un recuadro negro en su etiqueta (la advertencia más fuerte que puede exigir la FDA) sobre los riesgos que han ido surgiendo desde su aprobación [16-17].

Sin embargo, los resultados actualizados del Annexa-4 han confirmado las inquietudes de los revisores clínicosde la FDA: 54 (el 15%) de los 352 sujetos murieron durante los 30 días después de haber recibido andexanet [18]. Es probable que hubiera habido aún más muertes si se hubiera permitido la participación de pacientes gravemente enfermos en el ensayo.

Además, 63 (el 18%) de los sujetos del Annexa-4 experimentaron al menos un acontecimiento adverso tromboembólico (coágulo de sangre), incluyendo trombosis venosa profunda, infarto de miocardio, embolia pulmonar, accidente cerebrovascularo accidente isquémico transitorio) durante los 30 días posteriores a recibir la inyección de andexanet [19]. En una tercera parte de los 63 sujetos, estos acontecimientos adversos ocurrieron durante los tres primeros días después de recibir andexanet. Del mismo modo, información de la práctica clínica de un hospital estadounidense demostró que los acontecimientos tromboembólicos ocurrieron en 17% de los 36 pacientes que recibieron el fármaco [20].

El andexanet tiene un problema de logística importante, se comercializa en viales que contienen un polvo que se tiene que disolver en la solución que lo acompaña, un proceso que puede tomar hasta cinco minutos por envase [21]. En situaciones de emergencia esto es un desafío ya que, por lo general, se necesitan de 9 a 18 frascos para produciruna sola dosis del medicamento.

Además de los graves problemas de eficacia y seguridad asociados con el andexanet, muchos hospitales no lo agregaron a sus formularios debido a su enorme costo [22]: desde aproximadamente US$29.000 hasta US$48.100 por una única administración, dependiendo de la dosis necesaria [23].

Lo que Ud. puede hacer
Si tiene un cuadro que le exigetomar un anticoagulante oral, no tome rivaroxabán, apixaban o cualquier otro nuevo anticoagulante oral que pueda requerir el uso de andexanet u otro nuevo antídoto en caso de sangrado. En vez de eso, consulte con su médico la posibilidad de utilizar warfarina.

Nunca deje de tomar un anticoagulante de manera repentina sin antes consultar con su médico, ya que esto puede aumentar su riesgo de coágulos de sangre y de accidente cerebrovascular.