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Resumen

La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad pulmonar progresiva que se caracteriza por una presión más elevada de lo normal en la circulación arterial pulmonar. Tras unos años, deriva en insuficiencia ventricular derecha y, con el tiempo, en la muerte. Al inicio se presenta con disnea de esfuerzo, y en casos avanzados con disnea en reposo. El tratamiento con vasodilatadores no es particularmente satisfactorio. Al final, la opción de tratamiento es un trasplante de corazón y pulmón [1-3].

La hipertensión arterial pulmonar suele ser una afección aislada, pero a veces se relaciona con otra enfermedad, en particular, una enfermedad autoinmune, como la esclerodermia; la infección por VIH o la hipertensión portal. La hipertensión arterial pulmonar puede ser tanto primaria como secundaria a otras enfermedades, como la enfermedad tromboembólica crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc. [1-3].

A veces, el responsable es un medicamento.

¿Cuáles son los medicamentos principales que a principios de 2020 se sabe que pueden provocar hipertensión arterial pulmonar? Para contestar esta pregunta, evaluamos la evidencia recopilada mediante nuestra metodología estándar Prescrire.

El papel de los medicamentos probablemente se subestima
Un análisis que se hizo en 2010 a partir de un registro estadounidense que contenía 2.967 pacientes con hipertensión arterial pulmonar documentó que el 10,5 % de los casos se atribuyeron a un medicamento [4]. Probablemente, esta cifra se ha subestimado [5]. La hipertensión arterial pulmonar inducida por fármacos no tiene características clínicas distintivas. Se suele diagnosticar mucho tiempo después de la primera exposición al medicamentoque la causó. Por ejemplo, un análisis realizado en 2016 de 1.273 casos de hipertensión arterial pulmonar, atribuidos al benfluorex e informados a la Agencia Francesa de Seguridad de Productos para la Salud (AFSSAPS), demostró que la mitad de los casos se diagnosticaron más de nueve años después de que el paciente hubiera comenzadoa tomar benfluorex [6].

La cantidad de medicamentos que se sabe que provocan hipertensión arterial pulmonar ha ido aumentando a lo largo de los años.

Anfetaminas
Históricamente, la hipertensión arterial pulmonar inducida por medicamentos se ha relacionado con las anfetaminas, debido al gran número de casos identificados y a los estudios epidemiológicos que se han realizado.

Fenfluramina, benfluorex, fentermina, etc. Los efectos adversos cardiovasculares de las anfetaminas que se utilizan como supresoras del apetito se conocen desde fines de la década de los sesenta. En Suiza, se observó un aumento repentino y una incidencia diez veces superior de hipertensión arterial pulmonar tras la introducción al mercado del aminorex. Posteriormente, cuando el medicamento se retiró del mercado la incidencia se redujo [7]. La mayoría de los pacientes afectados habían recibido aminorex. Luego, en casos esporádicos o en pequeñas series de casos se implicó a la fenfluramina y, a continuación, la dexfenfluramina.

Muchos estudios epidemiológicos confirmaron la función de la fenfluramina y la dexfenfluramina, e involucraron a muchas otras anfetaminas: amfepramona (también conocida como dietilpropión), clobenzorex, fenproporex, fendimetrazina y varias preparaciones improvisadas que contienen anfetaminas [7-9].

En 2016, se habían informado 1.273 casos de hipertensión arterial pulmonar a la Agencia Francesa de Seguridad de Productos para la Salud atribuidos al benfluorex [6].

También se han implicadootras anfetaminas, en particular la fenilpropanolamina y la fentermina [3,5,9].

El 1 de febrero de 2020, la información disponible públicamente en la base de datos europea de farmacovigilancia incluía algunos informes de consumo debupropión (también conocido como anfebutamona), que se utiliza para dejar de fumar, y de sibutramina como tratamiento de la obesidad, aunque no había establecido una relación causal [10].

Metilfenidato. Algunos casos de hipertensión arterial pulmonar se han relacionado con el metilfenidato, una anfetamina psicoestimulante utilizada en el trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad. Estos casos ocurrieron tanto en niños como en adultos, meses o años después de tomar el medicamento. Los trastornos solían atenuarseunas semanas después de discontinuar el fármaco. Se carece de estudios epidemiológicos que indiquen la incidencia de la hipertensión arterial pulmonar en pacientes expuestos al metilfenidato [11,12].

Antineoplásicos
Muchos fármacos, utilizados principalmente para tratar distintos cánceres o enfermedades hematológicas, se han implicadoen la hipertensión arterial pulmonar.

Dasatinib y medicamentos afines. La hipertensión arterial pulmonar es un efecto adverso bien establecido del dasatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa BCR-ABL que se utiliza en algunos tipos de leucemia. En 2011, la AFSSAPS anunció que en Francia se habían atribuido 13 casos de hipertensión arterial pulmonar al dasatinib. Los trastornos se desarrollaron entre ocho meses y 5 años después de iniciar el tratamiento. Al interrumpir el medicamento se observó una mejora parcial. En un estudio abierto, aleatorio, de dasatinib versus imatinib en la leucemia mieloide crónica, la hipertensión arterial pulmonar fue más frecuente en el grupo que había recibido dasatinib: 5,8% vs 2,7%. El riesgo de aumenta cuanto más larga es la exposición [2,3,5,13-16].

Asimismo, se han denunciado y mencionado casos de hipertensión arterial pulmonar en los resúmenes de las características de otros inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL bosutinib, imatinib, nilotinib y ponatinib [5, 16-20].

Bevacizumab. Se han atribuido casos de hipertensión arterial pulmonar al bevacizumab, un inhibidor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) autorizado para el tratamiento de distintos tipos de cáncer [5,21,22].

Talidomida. En un ensayo prospectivo que incluyó a 82 pacientes con mieloma múltiple tratados con talidomida, el 5% de los pacientes desarrolló hipertensión arterial pulmonar [5,23].

Inhibidores del proteasoma. El carfilzomib, utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple, se ha relacionado con casos de hipertensión arterial pulmonar [5,16,24,25].

En Francia, en 2012, se informó un caso de hipertensión arterial pulmonar atribuido al bortezomib. En octubre de 2019, la información disponible públicamente en la base de datos europea de farmacovigilancia incluía alrededor de 60 casos [16,26-28].

Agentes alquilantes. Se informaron casosde hipertensión arterial pulmonar con muchos agentes alquilantes: mitomicina, tiotepa, ciclofosfamida e ifosfamida [16,29,30].

Inmunosupresores
Varios medicamentos que se suelen utilizar por sus efectos inmunosupresores, en distintas situaciones, se han implicado en el iniciode la hipertensión arterial pulmonar.

Leflunomida. En 2015, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) anunció que ocho casos de hipertensión arterial pulmonar se habían relacionado con la leflunomida, un inmunosupresor que se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoidea y psoriásica. Los síntomas se desarrollaron de meses a años después de la exposición. En algunos casos, mejoraron unos meses después de haber discontinuado el medicamento. En Francia, en una serie de cuatro casos de hipertensión arterial pulmonar atribuida a la leflunomida, los trastornos se atenuaronen los cuatro pacientes tras abandonar su consumo [5,31-33].

Belatacept. Se observaron casos poco frecuentes de hipertensión arterial pulmonar en pacientes que habían recibido belatacept, un inmunosupresor que se utiliza después de un trasplante [16,34,35].

Omalizumab. En un estudio de alrededor de 8.000 pacientes con una edad promedio de 45 años, la incidencia de hipertensión arterial pulmonar tras un seguimiento de alrededor de cuatro años fue de 0,5 casos por 1.000 personas-año en el grupo tratado con omalizumab, un anticuerpo anti-IgE, contra ningún caso en el grupo control [36,37].

Interferones. La hipertensión arterial pulmonar es un efecto adverso poco frecuente de los interferones. A fines de 2013, la AFSSAPS anunció que se habían informado 30 casos de hipertensión arterial pulmonar en pacientes tratados con interferón en Francia.

Los interferones responsables eran el alfa o beta pegilado o no pegilado. Algunos pacientes mejoraron tras abandonar su consumo, y la hipertensión arterial pulmonar se volvió a presentar en dos pacientes expuestos nuevamente al medicamento [5,38,39].

Otros medicamentos
Muchos otros medicamentos, utilizados en distintas situaciones, exponen a los pacientes al riesgo de desarrollar hipertensión arterial pulmonar.

Sofosbuvir. En 2016, la AFSSAPS anunció que se habían presentado algunos casos de hipertensión arterial pulmonar en pacientes con hepatitis C tratados con sofosbuvir en combinación con otros antivirales. El 1 de febrero de 2020, la información disponible públicamente de la base de datos europea de farmacovigilancia también incluía varios casos [5,40,41].

Posaconazol. En un estudio con 600 pacientes que habían recibido un trasplante alogénico de médula ósea hacía más de dos meses y estaban recibiendo un tratamiento antifúngico con posaconazol oral para prevenir infecciones fúngicas invasivas, se presentaron dos casos de hipertensión arterial pulmonar en el grupo tratado con posaconazol, y ninguno en el que recibió fluconazol [16,42,43].

Anagrelida. Se observaron casos de hipertensión arterial pulmonar en pacientes tratados con anagrelida, un medicamento que reduce la agregación y producción de plaquetas y produce vasodilatación [44,45].

Derivados ergóticos. Surgieronalgunos casos de hipertensión arterial pulmonar con agonistas dopaminérgicos derivados del cornezuelo, que se utilizan en: la enfermedad de Parkinson, como la bromocriptina; el deterioro cognitivo, por ejemplo, la codergocrina (dihidroergotoxina), la dihidroergocristina y la nicergolina; y la migraña, como la ergotamina y la dihidroergotamina [46].

Fampridina. Se ha publicado el informe de un caso que describía la hipertensión arterial pulmonar atribuida a la fampridina, un medicamento utilizado para tratar la discapacidad motriz en pacientes con esclerosis múltiple [47].

Diazóxido. Se han observado casos poco frecuentes de hipertensión arterial pulmonar en recién nacidos y en niños expuestos al diazóxido, un medicamento que aumenta la glucosa en sangre. En algunos casos, la hipertensión arterial pulmonar aminoró tras dejar de tomar el medicamento[16,48].

Recién nacidos expuestos a un antidepresivo ISRS en el útero
Se estima que la incidencia de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido, en la población general, es de dos casos cada 1.000 nacidos vivos. Según un metaanálisis de siete estudios epidemiológicos, alrededor de tres casos adicionales cada 1.000 nacidos vivos ocurren después de la exposición a un antidepresivo ISRS, como la fluoxetina, durante la segunda mitad del embarazo [49].

Incluso tomar una sola dosis de un AINE por vía oral, incluyendo la aspirina, en el segundo o tercer trimestre del embarazo, pone al bebé en riesgo de contraer hipertensión pulmonar persistente debido al cierre prematuro del ductus arterioso [49-52].

El cierre prematuro del ductus arterioso también se ha observado tras la exposición al paracetamol en el segundo o tercer trimestre, especialmente tras dosis de al menos 1500 mg por día durante muchos días [53].

En la práctica.
Cuando se sospecha un diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar, por ejemplo, en un paciente con disnea progresiva, resulta útil para los pacientes considerar la posibilidad de que se deba a un medicamento, ya que, a veces, se puede resolver al dejar de tomarlo. Esto se debe tener en cuenta incluso cuando (todavía) no se sabe si los medicamentos que consume el paciente provocan hipertensión arterial pulmonar.