Regulación Internacional

En este artículo. Nancy Oliveri revisa el siguiente libro: Jill A Fisher, Adverse Events: Race, Inequality, and the Testing of New Pharmaceuticals New York University Press, 2020, 336 pgs, US$30.00, ISBN 9781479862160 (paperback) 9781479877997(hardcover).

La población general conoce los delitos y problemas de comportamiento de la industria farmacéutica. En 2019, en EE UU, la industria (“Pharma”) tenía peor reputación que la industria del petróleo y la banca, y que el gobierno de EE UU [1]. Sí; hasta hace poco, al menos en EE UU, el público evaluaba a Donald Trump mejor que a las grandes empresas farmacéuticas (Big Pharma).

Por supuesto, ahora, hay un repunte del apoyo popular a Pharma, debido a su participación en el desarrollo de vacunas. Pero para muchos esto no borra ni revierte lo que durante el último medio siglo se ha denominado “la historia horrible de las grandes farmacéuticas” [2], como se describe en varios libros académicos recientes [3-6]. Sin duda, entre los lectores que aprecian especialmente estos libros se encuentran personas que, como yo, se convirtieron en objetivos profesionales y personales de Pharma. Me gustaría haber leído estos libros antes de involucrarme en un amargo conflicto con un CEO de Pharma sobre la seguridad de los pacientes en los ensayos clínicos. Adverse Events, de Jill Fisher, profesora de Medicina Social en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, es un libro que me habría preparado mejor para la larga lucha que tuve que enfrentar.

El libro de Fisher se centra en los ensayos clínicos de fase 1, en los que los seres humanos (que no son pacientes) se exponen por primera vez a un medicamento que aún no ha sido aprobado para la venta. Los resultados de los ensayos de fase 1 determinan si los pacientes pueden estar expuestos posteriormente en los ensayos de fase 2 y, si todo va bien, si un mayor número de pacientes se pueden inscribir en los ensayos de fase 3. El objetivo principal de los ensayos de fase 1 es determinar si, y en qué medida, las personas sanas pueden enfermarse durante la exposición a corto plazo a un fármaco. En resumen, los ensayos de fase 1 son generalmente el primer paso en el camino hacia las ganancias de las farmacéuticas.

Si bien muchos podrían saber que las compañías farmacéuticas patrocinan la mayoría de los ensayos clínicos, son muchos menos los que podrían haberse dado cuenta de que se acaba demostrando que el 90% de los medicamentos “desarrollados” por Pharma están mal evaluados, no aportan un beneficio terapéutico tangible o son más dañinos que útiles [7]. Esto plantea la cuestión fundamental de por qué se debe confiar en que Pharma “contribuya” a testar los medicamentos de cuya venta, eventualmente, obtendrá ganancias obscenas, y el libro de Fisher podría convencerlo de que no se debe hacer.

Fisher insiste, sin embargo, en que “esta no es una historia sobre las grandes farmacéuticas que se comportan mal, aunque podría serlo”. Ella posiciona a los ensayos con medicamentos en un contexto social más amplio, con al menos tres temas importantes, a saber, la falta de confiabilidad de los ensayos de Fase 1 gestionados por Pharma; el abuso y la explotación de las personas vulnerables que participan en estos ensayos; y la cuestión de si, en los ensayos de Fase 1, el consentimiento realmente puede ser “informado”.

Primero, en cuanto a la falta de confianza. Aparentemente, el objetivo de los ensayos de fase 1 es evaluar la seguridad de un medicamento en personas que, supuestamente, son similares a las que finalmente recibirán el tratamiento en la práctica clínica. En realidad, muchos de los hallazgos de los ensayos de Fase 1 son poco aplicables a los pacientes que eventualmente tomarán estos medicamentos, en parte porque en muchos de estos ensayos, se selecciona muy cuidadosamente a los pacientes, o no se los incluye. Por ejemplo, muchos ensayos de fase 1 evitan la inscripción de mujeres y dan prioridad a los pacientes jóvenes, aunque en la práctica clínica, las mujeres y las personas mayores son los principales consumidores de medicamentos. Hay otro tipo de selección más tortuosa: si se sospecha que un medicamento experimental tiene el efecto adverso de reducir (posiblemente de forma peligrosa) la presión arterial, se puede seleccionar a los voluntarios con presiones sanguíneas en el rango más alto, para que el medicamento aparente ser más seguro – cuando podría no serlo. Con admirable moderación, Fisher denomina a estas prácticas engañosas “conductas que comprometen la validez” (p. 166). Uno puede pensar en utilizar otros calificativos.

Tal deshonestidad “nos interesa a todos”: no solo la Pharma, sino también la del personal que administra los ensayos de Fase 1, que ahora se suelen realizar en las sedes de las empresas conocidas como organizaciones de investigación por contrato (CRO). Ansiosas por beneficiarse y mantener el negocio farmacéutico, las CRO tienen como objetivo entregar “los datos correctos”. Los propios voluntarios pueden no informar los efectos adversos de los medicamentos, temiendo justificadamente que les reduzcan el monto de la compensación. Peor: las personas que no informan efectos adversos y/o parecen resistentes a los efectos adversos, pueden ser reclutadas repetidamente (sí, esto va en contra de las reglas) y pasan a pertenecer a un grupo de pacientes “muy bien seleccionados y relativamente circunscrito” (p. 17), que probablemente diferirán significativamente de la población general en su capacidad para tolerar los medicamentos.

Fisher nos lleva a la conclusión ineludible de que los ensayos de Fase 1 no son dignos de confianza y, por lo tanto, se podría argumentar, que los riesgos que los sujetos asumen (ver más adelante) en estos ensayos son injustificados.

Aunque pasé muchos años haciendo ensayos con fármacos, antes de leer el trabajo de Fisher no sabía mucho sobre los ensayos de fase 1. Sin embargo, tristemente, muchas de sus observaciones resultan familiares, como se ilustra al contar una pequeña porción de mi propia experiencia. A finales de la década de 1980, comencé a probar un fármaco experimental, la deferiprona, en mis propios pacientes del Hospital de Niños Enfermos de Toronto. Los hacíamos en una sala de principios de siglo que habíamos reacondicionado para convertirla en la “Unidad de Investigación Clínica” del Hospital. Mis ensayos tenían financiamiento público y se realizaron en un contexto muy diferente al de hoy. Pero finalmente cayeron en las zarzas de Pharma. Cuando surgieron los primeros resultados prometedores, cinco años después de que comenzaran los ensayos, me dijeron que para desarrollar deferiprona, necesitaría un patrocinador comercial para llevar a cabo más ensayos; consejo que acepté, creyendo que no había otra alternativa. Quizás en ese momento, no hubo alternativa. El libro de Fisher puede ayudarnos a considerar si es hora de que esto cambie.

Por suerte, un director ejecutivo de Pharma, Barry Sherman, acordó agregar fondos modestos al financiamiento público que yo había recibido (a cambio de obtener derechos de patente en todo el mundo). Más tarde, cuando surgieron serias preocupaciones sobre la seguridad de la deferiprona, Sherman puso fin a los ensayos y amenazó con “todo tipo de procesos legales” si yo revelaba mis preocupaciones. Siguieron dieciocho años de procesos judiciales, y durante esos años las acciones adversas de mi institución académica profundizaron y ampliaron el conflicto [8] que, en 2021, no hay señales de que se vaya a calmar [9].

Mi experiencia es paralela al acercamiento frecuente, aunque generalmente más sutil, de Pharma a la “gestión” de los eventos adversos, incluso en los ensayos de fase 1. Como observa Fisher, “Pharma utiliza un ‘cálculo de responsabilidad por daños’ que permite lesiones y muerte [si] las ganancias por el medicamento superan lo que podría pagarse en los juicios” (p. 158). Los efectos adversos pueden “reinterpretarse”; los ensayos pueden diseñarse ad hoc de forma inventiva para mejorar la supuesta “eficacia” de un nuevo fármaco; los criterios de valoración “indirectos (surrogate)” contribuyen a evitar que se definan cuantitativamente los resultados de interés. Un ejemplo de los muchos de mi historia: después de que se identificara la posible toxicidad de la deferiprona, el fármaco en mi conflicto, a través de las muestras de tejido hepático, los estudios posteriores evitaron las biopsias hepáticas (aunque esta es la única manera de evaluar la toxicidad). En su lugar, los investigadores obedientes utilizaron los análisis de sangre para monitorear al paciente; que no ofrecían información clara sobre esta toxicidad, pero permitían a los investigadores pagados por la empresa afirmar (con sinceridad) que “no podían identificar” el daño hepático.

El segundo tema que desarrolla Fisher se relaciona con la naturaleza explotadora de los ensayos de fase 1. Muchas personas que se registran están entre las más vulnerables de la sociedad, padecen lo que Fisher denomina “estigma imbricado”: es decir, se ven afectados por “acontecimientos adversos [de la vida]” como inseguridad económica, desempleo, racismo sistemático, falta de documentación legal y, a menudo, una combinación de estos factores. (“Imbricación” se refiere al patrón superpuesto con el que se colocan las tejas, creando una superficie “más fuerte, más impenetrable y duradera por su estructura escalonada”, p 12). Reclutando en este “terreno fértil” de personas vulnerables, Pharma explota las desigualdades sociales, incluyendo a los que están desempleados y a las personas de color (p. 56).

El relato de Fisher sobre las ventajas de probar medicamentos en una población marginada coincide con mi experiencia. Mis ensayos tenían como objetivo mejorar el tratamiento de los pacientes con talasemia, el 90% de los cuales, es decir, cientos de miles, viven en países de bajos ingresos donde los gobiernos se niegan a pagar la mayoría de los medicamentos. Originalmente, mi esperanza había sido que la deferiprona pudiera convertirse en una terapia asequible en muchos países emergentes. Siempre es importante recordar: que hay que tener cuidado con lo que desea.

Después de muchos años, a pesar de todos los esfuerzos que hizo el CEO para obtener una licencia como tratamiento de primera línea, los reguladores del mundo solo han autorizado la deferiprona como “terapia de último recurso” debido a los “cuestionamientos sobre su eficacia y seguridad” que hasta ahora carecen de respuesta [10]. En otras palabras, todos los reguladores han dictaminado que la deferiprona solo se puede recetar después de que dos terapias de primera línea hayan “fracasado”, algo poco común.

Pero estas son las reglas para los pacientes que residen en países de altos recursos. En Asia, los niños con talasemia reciben tratamiento con deferiprona de “último recurso” como tratamiento de primera línea [11], una práctica que acríticamente justificó una destacada revista médica en un “Perspectives” que respalda el uso de deferiprona [12], sin decir que muchos niños han sufrido complicaciones graves durante estas exposiciones [11].

Por supuesto, no se puede estar seguro de lo que hubiera sucedido si la talasemia fuera predominantemente una enfermedad de los estadounidenses ricos, en lugar de afectar predominantemente a los asiáticos más pobres, cabe preguntarse si esta práctica sería objeto de una supervisión más crítica. Tampoco se puede saber si la inclusión de pacientes en los ensayos de Fase 1 que fueran menos vulnerables que la mayoría de los participantes en ensayos de Fase 1 cambiaría las prácticas en estos ensayos. Lo que está claro es que no todos los pacientes tienen el mismo acceso al tipo de información que requieren para proteger su salud y su vida. Esto nos lleva a otro tema importante del libro de Fisher: el consentimiento informado en los ensayos de fase 1.

Algunos se podrían sorprender de que los ensayos de Fase 1 puedan comenzar mucho antes de que concluyan los ensayos con animales (p. 133). En tales circunstancias, considerando las situaciones precarias de muchas personas inscritas en los ensayos de Fase 1, estas personas ¿están realmente tomando una decisión informada? Aunque es poco común, en los ensayos de fase 1 ha habido muertes. Sin embargo, muchos de los que realizan los ensayos suelen “minimizar discursivamente” los posibles daños (p. 139), y consideran que muchos voluntarios no pueden sopesar adecuadamente los riesgos, en parte porque “siempre se cree que la necesidad financiera eclipsa su atención al riesgo” (pág. 204).

En mi propia historia, también surgieron problemas sobre el tema del consentimiento informado y persisten. Años después del conflicto original, la deferiprona, el medicamento en cuestión, aunque no tenía licencia en Canadá, se recetó durante años a pacientes en un hospital de Toronto sin que haya evidencia de que hubieran firmado un consentimiento informado. No se tomaron acciones discernibles para proteger a los pacientes de los posibles daños, incluyendo la muerte [13, 14]. Solo se puede esperar que la provisión de consentimiento informado a estos pacientes no requiera otros 25 años [9].

Finalmente, debido a que los ensayos de Fase 1 son el primer paso crítico para la concesión de licencias, debemos esperar que los reguladores, en los que el público confía para garantizar la seguridad de los medicamentos, identifiquen la información errónea y eviten la concesión de licencias a medicamentos inseguros. Por desgracia, este es un punto que Fisher tiene claro: “A pesar de la apariencia de que los medicamentos aprobados por la FDA han demostrado ser seguros, esta percepción es solo un mito, propagado por Pharma y respaldado por el sistema regulatorio” (pág. 255).

Esta fuerte afirmación resulta familiar para aquellos de nosotros que hemos sido testigos de lo que significa y no significa una aprobación de la FDA. Muchos años después de interrumpir prematuramente mis ensayos, el director ejecutivo presentó una solicitud de licencia para la deferiprona a la FDA. En respuesta a la solicitud, la FDA exigió inspeccionar formalmente mis datos originales, confirmando tardíamente mis preocupaciones de hacía una década. Luego, la FDA exigió un nuevo ensayo controlado, pero cuando el director ejecutivo se negó, la agencia emitió la aprobación en base a los datos recopilados a partir de varios estudios pequeños [15]. Cuando se le preguntó a la FDA si previamente había otorgado permisos de comercialización con datos de tan mala calidad, un funcionario respondió: “No que yo sepa. Quiero asegurarme de que esto no establece un precedente” [16].

Pero claramente, ya se había establecido un precedente en medio de la “cultura del miedo” que prevalece en la FDA, de tal manera que “tan pronto como una compañía farmacéutica dice que no va a hacer algo, la FDA retrocede” [17]. No es del todo tranquilizador para cualquiera que todavía confíe en la garantía de seguridad que se deriva de la aprobación de la FDA.

Todo esto plantea la cuestión fundamental de los beneficios de un sistema en el que Pharma gestiona prácticamente todos los ensayos de medicamentos, incluyendo los ensayos de fase 1. Claramente, los primeros beneficiarios incluyen a médicos y organizaciones relacionadas con la salud: la “supervisión” de los ensayos se ha convertido en una fuente de ingresos significativa. También se argumenta que las personas sin seguro se benefician de la “atención” médica que se ofrece en los ensayos de Fase 1, una afirmación cuestionada por la realidad de que los participantes en la investigación pierden acceso a dicha atención una vez finaliza un ensayo clínico [18].

En general, la lección principal del excelente libro de Jill Fisher es que solo Pharma y sus empleados se benefician realmente del sistema actual de ensayos clínicos con medicamentos. Para todos los demás, el dominio de Pharma en la investigación, incluyendo los ensayos de fase 1, es una noticia desalentadora. Sombrío para quienes se preocupan por la seguridad del paciente y la integridad de la investigación; sombrío para cualquiera que intente hacer frente a prácticas científicamente fraudulentas. Y, en última instancia, desalentador para la mayoría de los ciudadanos que nunca participan en un ensayo con un medicamento e ignoran estos hechos. Esto se debe a que, probablemente en el mensaje más contundente del libro de Fisher, cualquier cosa que el público “comprenda” sobre los medicamentos de venta con receta se limita a lo que Pharma quiere que entendamos.