Investigaciones

• Apixabán, edoxabán y rivaroxabán son anticoagulantes orales de acción directa que inhiben el factor Xa. Hasta mediados de 2020, no se ha encontrado ningún análisis de laboratorio de rutina para cuantificar su efecto anticoagulante, mientras que el efecto de la warfarina, un anticoagulante oral estándar, se puede supervisar fácilmente mediante el cociente internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés).
• Los datos de ensayos clínicos, de estudios de cohorte y de farmacovigilancia se pueden utilizar para identificar los factores que aumentan el riesgo de hemorragia o trombosis, algunos de los cuales involucran un error en la administración de los medicamentos.
• Los principales factores y negligencias que aumentan el riesgo de hemorragia con el uso de estos anticoagulantes orales de acción directa son: edad avanzada; insuficiencia renal o hepática; bajo peso [índice de masa corporal (IMC) por debajo de los 18,5 kg/m2); ciertas enfermedades que aumentan la probabilidad de hemorragia, e interacciones farmacológicas que aumentan los niveles de anticoagulación en la sangre o que tienen efectos aditivos que incrementan el riesgo de hemorragia.
• Los principales factores y negligencias que aumentan el riesgo de trombosis con el uso de «xabanes» son: omisión o retraso en la administración de una dosis; interacciones farmacológicas que reducen los niveles anticoagulantes en la sangre o que tienen efectos antagónicos; períodos de niveles de anticoagulación bajos luego de cambiar a un antagonista de la vitamina K, y, en el caso de edoxabán, depuración de creatinina superior a 95 ml/min.
• En la práctica, desde mediados de 2020, ante el consumo de dichos anticoagulantes, resulta esencial considerar los factores que aumentan el riesgo de hemorragia o trombosis, además de supervisar al paciente frente a cualquier alteración de estos riesgos, como aparición de comorbilidades, administración de nuevos fármacos o interrupción de medicamentos.

Apixabán, edoxabán y rivaroxabán (también denominados «xabanes») son anticoagulantes orales de acción directa que inhiben el factor Xa; ergo su terminación «-xabán» en sus denominaciones comunes internacionales (DCI). Están autorizados para la prevención o el tratamiento de la trombosis en diferentes casos médicos o quirúrgicos. Al igual que el resto de los anticoagulantes, su principal reacción adversa es el riesgo de hemorragia posiblemente grave o incluso mortal debido a un exceso de anticoagulación. En caso contrario, la falta de anticoagulación acarrea el riesgo de trombosis [1-4].

El manejo del tratamiento con xabanes resulta difícil. Desde mediados 2020, no ha habido pruebas de laboratorio de uso rutinario para cuantificar el efecto anticoagulante de dichos medicamentos, el cual se logra dentro de un plazo de 2 a 4 horas posteriores a su administración. Su vida media en el plasma es de alrededor de 12 horas [1, 3]. Esta duración relativamente corta del efecto supone una ventaja en caso de sobredosis o hemorragia y una desventaja cuando los pacientes reciben dosis insuficientes u omiten una de ellas.

La pregunta es: a partir de 2020, ¿qué factores han implicado, en la práctica, un riesgo muy elevado de hemorragia o trombosis en el tratamiento con apixabán, edoxabán o rivaroxabán?

Esta revisión se basa sobre todo en los datos proporcionados en la documentación publicada por las agencias reguladoras de medicamentos y en los resultados de ensayos clínicos y estudios farmacoepidemiológicos identificados mediante nuestra búsqueda bibliográfica (véase «Búsqueda bibliográfica y metodología» más adelante).

Informes: principalmente hemorragia
Desde fines del decenio 2000-10, se han registrado miles de casos de hemorragia o trombosis, algunas veces mortales, vinculados a estos anticoagulantes, tanto en Francia como en otros países.

La Agencia nacional de seguridad de medicamentos y productos sanitarios de Francia (ANSM) llevó a cabo una encuesta nacional de farmacovigilancia sobre rivaroxabán entre 2009 y 2015. Se registraron 2.989 casos de reacciones adversas graves [5, 6]. El 64 % (1.911 casos) fueron episodios hemorrágicos, de los cuales 1.131 fueron graves y afectaron, más que nada, el tracto digestivo o el sistema nervioso central. De los 548 casos de trombosis, 360 fueron graves e implicaron flebotrombosis, embolia pulmonar y accidente cerebrovascular isquémico. De las 324 muertes, 250 guardaban relación con la hemorragia.

La ANSM realizó una encuesta nacional de farmacovigilancia sobre apixabán entre 2012 y 2017. De los 1.296 casos registrados de reacciones adversas graves, el 60 % implicaron episodios hemorrágicos, que afectaron sobre todo el sistema nervioso central o el tubo digestivo. De las 149 muertes, 115 estuvieron vinculadas a la hemorragia [5-10].

Asimismo, la hemorragia representó un gran porcentaje de las reacciones adversas a los xabanes registradas en países como los Países Bajos, Noruega, Australia, Canadá, Estados Unidos y Japón [11-15].

Factores que aumentan el riesgo de hemorragia
El análisis de los datos de los ensayos clínicos de estos tres anticoagulantes y de los informes de las reacciones adversas de los medicamentos ayuda a determinar las circunstancias en las que se produce la hemorragia con los xabanes; las cuales, en ciertas oportunidades, implican errores en la utilización de los medicamentos. Esta información, junto con la comprensión del proceso de metabolización, es útil para la prevención.

Los datos de ensayos y estudios farmacoepidemiológicos. Según los resultados de un ensayo clínico de rivaroxabán en comparación con el antagonista de la vitamina K, realizado en más de 14.000 pacientes con fibrilación auricular, los factores vinculados a la hemorragia grave eran: edad avanzada, sexo masculino, uso de aspirina, hemorragia digestiva previa, anemia, presión arterial diastólica mayor a 90 mmHg y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [16]. En un estudio de cohorte de 7.141 pacientes con fibrilación auricular, de los cuales el 56 % tomaban rivaroxabán, se demostró que los factores asociados a los episodios hemorrágicos graves eran: edad avanzada, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, episodio hemorrágico previo y uso concomitante de un antiplaquetario [17].

Edad avanzada, comorbilidades y polimedicación fueron los factores registrados en un ensayo clínico comparativo entre edoxabán y warfarina para el tratamiento de la flebotrombosis profunda, en el cual participaron más de 8000 pacientes [18].

Por otra parte, un análisis de un ensayo clínico de apixabán frente a warfarina para la fibrilación auricular, que incluyó a más de 18. 000 pacientes, identificó los siguientes factores de riesgo: edad avanzada, episodio hemorrágico previo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, diabetes, insuficiencia renal, niveles bajos de hematocrito y uso concomitante de aspirina o un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) [19].

Insuficiencia renal, aunque sea moderada. Aproximadamente, los riñones eliminan sin alteraciones entre un cuarto y un tercio del rivaroxabán, apixabán y edoxabán. Los niveles plasmáticos de estos fármacos aumentan en pacientes con insuficiencia renal, lo que supone un riesgo de hemorragia por exceso de anticoagulación [20].

En el estudio de farmacovigilancia sobre rivaroxabán, llevado a cabo en Francia, se analizaron 107 casos de hemorragia por errores en la administración de los medicamentos. En casi el 25 % de estos casos, no se había ajustado la dosis en función de la insuficiencia renal [6-8].

Sin embargo, modificar la dosis es una tarea riesgosa si no se realiza un análisis de laboratorio para cuantificar el efecto anticoagulante de los xabanes. Desde mediados de 2020, los resúmenes de las características de los productos que se utilizan en Europa recomiendan tener precaución o ajustar la dosis, según el fármaco, en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de entre 15 y 30 ml/min). Para la insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de entre 30 y 49 ml/min), en algunos resúmenes europeos y estadounidenses de las características del producto (en inglés se conocen como Summary of product charactistics SmPC) también sugieren ajustar la dosis, según el fármaco y la situación clínica. No obstante, no se recomienda hacerlo en pacientes cuya depuración de creatinina ronde los 50 y 80 ml/min [21-26].

Edad avanzada. El análisis de los informes de hemorragia en el estudio francés de farmacovigilancia sobre los xabanes de acción directa demostró que la edad media de los pacientes que recibían rivaroxabán era 72 años, y, en el caso de apixabán, 77 años [5-10].

En el análisis japonés, cerca del 55 % de los episodios hemorrágicos con edoxabán ocurrieron en pacientes de 75 años o más (23 de 42 pacientes) [15].

Los pacientes mayores suelen contar con numerosos factores que aumentan el riesgo de hemorragia durante el tratamiento con dichos anticoagulantes, como bajo peso, insuficiencia renal y polimedicación (que aumenta la probabilidad de interacciones farmacológicas) [27].

Insuficiencia hepática. Las enfermedades hepáticas graves se relacionan con el aumento del riesgo de hemorragia. La insuficiencia hepática también puede incrementar los niveles de anticoagulantes en sangre, mediante la disminución de las funciones depuradoras y metabólicas del hígado [28].

Nuevamente, ajustar la dosis de estos pacientes es una tarea peligrosa sin tener un análisis de laboratorio para cuantificar el efecto anticoagulante de apixabán, edoxabán y rivaroxabán.

Desde mediados de 2020, los SmPC europeos y estadounidenses han desaconsejado el uso de estos tres anticoagulantes en pacientes con una «enfermedad hepática vinculada a una coagulopatía que acarree un riesgo de hemorragia grave» (21-26).

Bajo peso: IMC menor a 18,5. La relación entre el índice de masa corporal (IMC) y la hemorragia grave se investigó en un estudio en el que participaron 1.353 pacientes en tratamiento anticoagulante por fibrilación auricular. Se descubrió que los pacientes con un IMC menor a 18,5 kg/m² tenían un riesgo mayor de hemorragia, importante en términos estadísticos (aproximadamente entre 4 y 5 veces mayor), en comparación con aquellos cuyo IMC se encontraba dentro del rango de peso «normal» o era superior a 25 o 30 kg/m² (pacientes con sobrepeso u obesidad) [29].

Dolencias susceptibles de causar hemorragias. Al igual que con otros anticoagulantes, el riesgo de hemorragia durante el tratamiento con apixabán, edoxabán o rivaroxabán aumenta con la presencia de dolencias susceptibles de causar una hemorragia, por ejemplo, úlceras pépticas, várices esofágicas, un tumor con un riesgo elevado de provocar hemorragia, hemorragia intracraneal reciente, aneurisma, entre otras [21-26].

Exceso de anticoagulación provocada por otros medicamentos. Alrededor del 40% de los episodios hemorrágicos registrados en el estudio francés de farmacovigilancia sobre rivaroxabán guardaban relación con interacciones de medicamentos. En la mitad de estos casos, un medicamento concomitante redujo la metabolización o la depuración de los xabanes, lo que causó su acumulación en el organismo. En la otra mitad de los casos, el medicamento concomitante fue el motivo de la hemorragia [6-8].

La principal responsable de metabolizar rivaroxabán y apixabán es la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Estos tres anticoagulantes son, además, sustratos de la glicoproteína P. Se eliminan, en parte, por los riñones. Se podría esperar que el uso concomitante de medicamentos que inhiben la isoenzima CYP3A4 o la glicoproteína P —como los antiarrítmicos, los bloqueantes de los canales de calcio, los macrólidos y los antifúngicos azoles—, o de medicamentos que reducen la función renal —como los diuréticos, los antiinflamatorios no esteroideos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II, también conocidos como sartanes) y aliskiren—, aumentasen los niveles plasmáticos de los xabanes, y, por lo tanto, el riesgo de hemorragia [20].

Riesgo adicional de hemorragia. El riesgo de hemorragia con los xabanes aumenta con el uso concomitante de otros medicamentos que pueden causar hemorragia, como otros anticoagulantes, antiplaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, algunas prostaglandinas, dosis altas de penicilinas, algunas cefalosporinas y ácido valproico [20-26].

Exceso de anticoagulación al cambiar de un antagonista de la vitamina K a un anticoagulante xabán. Los xabanes surten efecto anticoagulante a las 2 y 4 horas. En cambio, el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K disminuye lentamente después suspender el tratamiento.

Tras interrumpir el antagonista de la vitamina K, se debería comenzar el tratamiento con rivaroxabán, apixabán o edoxabán únicamente una vez que el INR sea menor o igual a 2 o 2,5 [21-26].

Situaciones que aumentan el riesgo de trombosis
Algunas situaciones, incluyendo errores en la administración de medicamentos, aumentan la incidencia de trombosis durante el tratamiento con un xabán.

Retraso u omisión de dosis. Rivaroxabán, apixabán y edoxabán tienen una vida media corta en el plasma: su efecto anticoagulante disminuye entre las 12 y 24 horas posteriores a la última dosis. El retraso u omisión de una dosis puede resultar en la falta de anticoagulación y, por lo tanto, en episodios trombóticos.

Por lo general, se recomienda tomar la dosis omitida lo antes posible el mismo día y la siguiente dosis a la hora habitual del día siguiente [21-26, 30]. No se debe aumentar la dosis siguiente, debido al riesgo de hemorragia.

Examinar los factores que hicieron que el paciente olvidase tomar una dosis puede ayudar a evitar que vuelva a suceder.

La falta de anticoagulación por interacciones farmacológicas. Los medicamentos que inducen la isoenzima CYP3A4 del citrocromo P450 o la glicoproteína P, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hypericum perforatum, aumentan la metabolización de rivaroxabán, apixabán y edoxabán, y reducen sus niveles plasmáticos, lo que incrementa el riesgo de episodios trombóticos por la falta de anticoagulación [20-26].

Antagonismo por interacciones farmacológicas. El riesgo de provocar episodios trombóticos vinculados a rivaroxabán, apixabán o edoxabán aumenta con el uso concomitante de fármacos propensos a causar trombosis. Algunos ejemplos incluyen: los tratamientos hormonales que se utilizan como anticonceptivos, tratamientos para la menopausia o el cáncer de mama, o antiandrógenos; ciertos medicamentos para el tratamiento del cáncer que inhiben actividad del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) o del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y algunos inmunosupresores que inhiben las cinasas de Jano o el mTOR [20-26].

Depuración de creatinina de más de 95 ml por minuto: disminución de los niveles de edoxabán. Las concentraciones de edoxabán en el plasma se reducen en aquellos pacientes con muy buena función renal. Comparados con los pacientes cuya depuración de creatinina está entre 50 y 80 ml/min, los niveles de edoxabán son en promedio un 30 % más bajos en los pacientes cuya depuración de creatinina es superior a 80 ml/min, y un 40 % menores cuando es superior a 95 ml/min [23, 26].

En un ensayo clínico comparativo entre edoxabán y warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular, se descubrió que la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico se duplicaba en el grupo que tomaba edoxabán cuando la depuración de creatinina era superior a los 95 ml/min (un intervalo de confianza del 95 %, 1,2 – 4,0) [26].

Desde mediados de 2020, en EE UU está contraindicado el uso de edoxabán en dicho caso; en cambio, el SmPC de Europa aconseja evasivamente «una evaluación cuidadosa del riesgo individual de tromboembolia y hemorragia» [23, 26].

En Europa y EE UU, el SmPC de rivaroxabán y apixabán no mencionan la posibilidad de que tenga una eficacia reducida en los pacientes con una depuración de creatinina superior a 95 ml/min [21, 22, 24, 25].

La falta de anticoagulación al sustituir un xabán por un antagonista de la vitamina K. En los ensayos comparativos de rivaroxabán y warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular, la sustitución de rivaroxabán por warfarina no supuso, en líneas generales, un período de coadministración de ambos anticoagulantes. Los pacientes no tuvieron la anticoagulación necesaria durante el período entre la interrupción de rivaroxabán y la obtención de un INR satisfactorio. Se observó un aumento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares durante los 28 días posteriores al término del ensayo: 22 accidentes cerebrovasculares entre los 4.637 pacientes en el grupo de rivaroxabán, en contraste con 6 casos entre los 4691 pacientes en el grupo de warfarina [24].

Al cambiar de un xabán a un antagonista de la a K, ambos anticoagulantes deben administrarse juntos hasta que el INR sea mayor a 2, el cual deberá medirse momentos antes de tomar el xabán, ya que esta clase de anticoagulante interfiere con la valoración del INR. Después de interrumpir el xabán, el INR solo evalúa el efecto del antagonista de la vitamina K [21-26, 28].

Pacientes con sobrepeso y obesidad. Los SmPC de los xabanes no recomiendan ajustar la dosis en pacientes con sobrepeso u obesidad. Sin embargo, el SmPC de apixabán menciona que la exposición a este es 30% menor en pacientes cuyo peso supera los 120 kg en comparación aquellos cuyo peso varía entre los 65 kg y 85 kg [21-26]. La búsqueda bibliográfica no identificó estudios que incluyeran cirugías bariátricas.

En la práctica. Al igual que otros anticoagulantes, apixabán, edoxabán y rivaroxabán pueden causar hemorragia. El manejo del tratamiento con xabanes es particularmente difícil debido a los diversos factores que aumentan el riesgo de sangrado o su ineficacia y el hecho de que a mediados de 2020 no haya pruebas rutinarias de laboratorio, lo que no ha permitido cuantificar su efecto anticoagulante o comprobar su eficacia [31].

En estas situaciones, la ventaja del anticoagulante estándar, warfarina, es que su efecto anticoagulante se puede medir de manera confiable a través de análisis de rutina de INR. Además, las situaciones de alto riesgo vinculadas con los xabanes y la warfarina difieren en cierta medida: por ejemplo, la metabolización de la warfarina no se ve afectada por la insuficiencia renal [20].

Sin importar qué anticoagulante se administre, los pacientes deberían tener en cuenta la importancia de tomarlo regularmente, y de informar y buscar asesoramiento de un profesional de la salud en caso de que su situación cambie.

Revisión del Equipo Editorial: sin conflictos de interés.