Prescripción

En los números de Therapeutics Letter 48, 49 y 77, resumimos los efectos de las estatinas en prevención primaria y secundaria estudiados en ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs) [1-3]. Esta evidencia procede de ECAs que mayormente incluyeron a varones de edad comprendida entre 50 y 70 años.

Hay mucha menos evidencia para el uso de estatinas después de los 70 años. Ya en 2020, el 47% de los hombres del 33% de las mujeres mayores de 70 años en British Columbia estaban en tratamiento con estatinas. Más de la mitad de esta prescripción estaba orientada a la prevención primaria [4]. ¿Se apoya esto en la mejor evidencia disponible?

En 2019 actualizamos nuestra revisión sistemática general sobre estatinas en prevención secundaria [5]. Las estatinas mejoraron la supervivencia de las personas con enfermedad vascular oclusiva que iniciaron el tratamiento a una edad media de 63 años. Tras un seguimiento medio de cinco años, el riesgo relativo (RR) de muerte fue de 0,93 (IC95%, 0,89-0,97). Ello supone una reducción del riesgo absoluto (RRA) del 1,3% y un número de pacientes necesarios a tratar (NNT) de 77 durante 5 años. Las estatinas también redujeron los episodios adversos graves vasculares (ictus y eventos coronarios totales), RR 0,77 (0,74-0,80), RRA 4,4%, NNT 23 durante 5 años.

En el caso de la prevención primaria (personas sin enfermedad vascular oclusiva constatada), las estatinas reducen los episodios adversos cardiovasculares graves en un grupo de edad similar. El RR de 0,79 (0,75-0,84) equivale a un RRA de 1,4% y un NNT 71 durante 5 años de media. Sin embargo, los eventos adversos graves totales no se redujeron, RR 0,99 (0,97-1,02) [1,3]. Por tanto, nuestra conclusión es que la evidencia de ECAs no muestra un beneficio neto salud y no es recomendable el uso de estatinas en prevención primaria.

¿Por qué ponemos el énfasis en los eventos adversos graves?
Los eventos adversos graves (EAG) recogen los resultados más importantes y los médicos del ensayo deben notificarlos a los reguladores. Los EAG se han definido a nivel internacional e incluyen cualquier episodio amenazante para la vida, con resultado de muerte, hospitalización, discapacidad o daño permanente, anomalía congénita, u otros eventos médicos importantes [6]. Entendemos que los EAG son la mejor medida global de la relación neta beneficio-riesgo en salud y es menos susceptible a los sesgos asociados a los estudios clínicos.

¿Las estatinas tienen efectos diferentes en mayores de 70 años?
Sería extremadamente valioso contar con una revisión sistemática de todos los datos de ECAs sobre el efecto de las estatinas en personas mayores de 70 años. La Colaboración de Investigadores sobre el Tratamiento del Colesterol (Cholesterol Treatment Trialists [CTT] Collaboration), tiene en su poder datos de pacientes individuales de 28 ECAs, en los que se aleatorizó a un total de 186.854 personas (72% varones) a recibir estatina o placebo, o bien, a una terapia con estatinas más o menos intensiva, tanto en prevención primaria como secundaria. En la base de datos CTT, la edad media en el momento de la aleatorización fue 63 años; el 15% de los participantes tenían entre 70 y 75 años (media 73) y el 8% más de 75 años (media 79). La mediana de seguimiento fue 4,9 años (rango 2-7 años) [7].

En 2019, los CTT publicaron los resultados del análisis de los pacientes comprendidos entre 70 y 75 años, y de los mayores de 75 años [7]. Los autores concluyeron “las estatinas producen una reducción significativa en los eventos vasculares mayores independientemente de la edad”, pero también que “hay menos evidencia directa del beneficio en pacientes mayores de 75 años que no tienen enfermedad vascular oclusiva”.

Sin embargo, hemos identificado al menos 6 problemas respecto a la forma en la que analizan y notifican los datos:

1. Los resultados agregados se ajustan por “reducción de c-LDL/mmol”. Este ajuste no se aceptó en una revisión Cochrane y no se corresponde con el diseño de los ECAs. El ajuste por “reducción de c-LDL/mmol” se fundamenta en una asunción no comprobada de que los efectos están fuertemente relacionados con la reducción de c-LDL. El ensayo HPS [8] (principalmente en prevención secundaria), demostró que esa asunción era falsa (Cuadro 1).
2. Los datos agregados incluyen ECAs que comparan estatinas utilizadas a dosis altas frente a dosis bajas. La aproximación correcta en el método de revisión sistemática es comparar estatinas frente a placebo.
3. La mayor parte de los datos se presentan como eventos vasculares mayores, una variable compuesta de eventos adversos cardiovasculares graves (episodios coronarios e ictus) y revascularización. Las revascularizaciones normalmente no son eventos adversos graves (por definición) y pueden estar influenciadas por la pérdida del ciego. Supusieron el 40% de los eventos de la variable compuesta de eventos vasculares mayores.
4. No se publicó la información de mortalidad (supervivencia total) de forma separada para los grupos en prevención primaria o secundaria.
5. No se publicó de forma diferenciada los efectos de las estatinas en hombres y mujeres mayores.
6. No se publicaron los resultados en la reducción del riesgo absoluto o el número de pacientes necesarios a tratar, que es la información más relevante para valorar la eficacia en los pacientes.

¿Se puede concluir sobre los beneficios/daños absolutos a partir del informe CTT de 2019?
No es posible extraer los datos (episodios y número total de personas evaluadas) del informe CTT [7] y tampoco ha sido posible una verificación independiente de la base de datos completa del CTT [9-13]. Sin embargo, sí que pudimos estimar la reducción de RR y RA en personas mayores de 70 años, de modo que pudiéramos compararlos con los datos en previas publicaciones de Therapeutics Letter. Cuadro 2 muestra que el único beneficio probado de las estatinas en mayores de 70 años es la reducción en eventos vasculares mayores, cuando se emplea en prevención secundaria. Cuando este beneficio se valora en términos de reducción del riesgo absoluto y no se cuentan las revascularizaciones, estimamos que la reducción de riesgo absoluto de eventos cardiovasculares graves es del 3-3,5% tras 5 años. Esto está por debajo de la RRA del 4,4% en adultos jóvenes.

Más aún, los autores del CTT no se preocupan de evaluar los daños relacionados con edad. Adoptan una definición restrictiva de miopatía por estatinas (dolor muscular o debilidad con una elevación de creatinina plasmática superior a 10 veces el valor normal). Esto excluiría a la mayor parte de los pacientes que experimentan un dolor incapacitante o debilidad muscular por el uso de estatinas. En el número de Therapeutics Letter 89, publicado en 2014, se discute sobre estos aspectos y otros daños asociados al uso de estatinas [14].

La ausencia de evidencia en personas mayores de 70 años es el fundamento para el desarrollo de dos nuevos ECAs de gran tamaño
El ensayo clínico australiano STAREE, que fue financiado con fondos públicos, comenzó en 2015 y tiene el objetivo de incluir 18.000 participantes mayores de 70 años, aleatorizados a recibir atorvastatina 40 mg al día o placebo. En agosto de 2020 ya se habían incluido más de 9.000 participantes. La variable principal es el tiempo hasta el fallecimiento, demencia, discapacidad o evento cardiovascular mayor fatal o no fatal [15].

En 2020, el Instituto Nacional sobre Envejecimiento de EEUU (United States National Institute on Aging) inició el ECA conocido como “PREVENTABLE”. En mayo de 2021, se habían aleatorizado a atorvastatina o placebo a 896 de un total previsto de 20.000 adultos mayores de 75 años residentes en la comunidad (sin evidencia de enfermedad cardiovascular clínica, discapacidad o demencia) [16]. La mediana de seguimiento prevista es de 3,8 años. Los resultados de estos ensayos se han retrasado debido al COVID-19, pero deberían clarificar si los beneficios de las estatinas compensan los daños ocasionados en personas mayores de 70 años en prevención primaria.

Conclusiones

• No se ha probado que las estatinas aumenten la supervivencia en la población mayor de 70 años para uso combinado intervención primaria y secundaria.
• Las estatinas no han demostrado reducir los eventos cardiovasculares graves en mayores de 70 años cuando se utilizan en prevención primaria.
• Las estatinas reducen los eventos vasculares graves cuando se emplean en prevención secundaria en mayores de 70 años, pero el beneficio relativo y absoluto es menor que las personas más jóvenes.
• Se espera tener más evidencias en el plazo de 4 a 7 años.