Reacciones Adversas e Interacciones

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (IPCI) son una clase de anticuerpos monoclonales que actúan como immunoterapéuticos oncológicos y se utilizan cada vez más para tratar un espectro creciente de cánceres. Estos agentes tienen 2 dianas en su ruta al punto de control inmunitario: el Antígeno-4 asociado al Linfocito T citotóxico (anti–CTLA-4; p. ej., ipilimumab) y la proteína de muerte programada 1 y su ligando (anti-PD-1 y anti-PD-L1; por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab) [1].

Las células cancerosas pueden utilizar las rutas hacia los puntos de control inmunitario, mediadas por estas y otras proteínas y moléculas de señalización, para evadir la detección por los mecanismos de inmunidad innata y adaptativa [2]. Al hacerlo, las células cancerosas utilizan vías moleculares que sirven como control contra la autoinmunidad. Por lo tanto, los IPCI se han asociado a fenómenos autoinmunes conocidos como “eventos adversos relacionados con el sistema inmune” (EArsi) [1].

Incidencia
La miositis relacionada con el sistema inmunitario (MiositisRSI) está bien descrita en la literatura como una EArsi con algunas características clínicas que la distinguen de las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII). Se cree que la incidencia de MiositisRSI es inferior al 1% de los pacientes que reciben terapia con IPCI. Un análisis de la base de datos de reacciones adversas a medicamentos de la OMS (VigiBase) encontró que la MiositisRSI representó el 0,6% (345 casos) de los eventos adversos relacionados con los IPCI [3].

Además, se encontró que la MiositisRSI era más frecuente en la terapia anti-PD-1 y anti-PD-L1 en comparación con la terapia anti-CTLA-4, con un OR de 2,4 (IC del 95%, 1,6-3,5) [3]. La miositis relacionada con el sistema inmunitario ocurrió con mayor frecuencia en la terapia combinada de IPCI que en la monoterapia, con un OR de 1,8 (IC del 95%, 1,3-2,4) [3]. En otra serie con 1.185 pacientes que recibieron tratamiento con IPCI, la MiositisRSI se presentó después de una mediana de 3,5 ciclos y 97 días (IC de 95%, 69,6-124,4 días) de tratamiento [4].

Características clinicopatológicas
Clínicamente, la MiositisRSI a menudo se presenta no solo con debilidad muscular proximal sino también con disfagia y ptosis, por la afectación orbitaria y bulbar [5]. Las dos últimas manifestaciones pueden deberse a miopatía en estos músculos o, como suele ser el caso, a la superposición con la miastenia grave. Los análisis de laboratorio en los afectos por esta patología a menudo han revelado valores elevados de creatina quinasa (CK), transaminasas séricas y de los niveles de troponina-T; y negatividad en los anticuerpos específicos de miositis [6]. Además, en los casos con superposición de miastenia grave puede haber anticuerpos contra el receptor de acetilcolina, aunque en muchos casos han estado ausentes [7]. Los estudios de electrodiagnóstico (electromiograma/estudios de conducción nerviosa [EMG/NCS]) suelen reflejar una miopatía irritable, pero pueden ser normales, incluso cuando la histopatología demuestra miositis [6].

En los casos de MiositisRSI, la biopsia muscular a menudo muestra miositis necrosante multifocal, aunque a veces la biopsia puede ser normal por un error de muestreo, es decir cuando se han tomado biopsias de fibras musculares no inflamadas [7]. En una serie de tres pacientes con MiositisRSI y miastenia grave relacionada con el sistema inmunitario, dos pacientes mostraron infiltración endomisial por células T CD4+ y CD8+ (1 paciente además tenía infiltrado perivascular), y el tercer paciente no tenía infiltrado inmunitario [7]. En otro informe de caso que describe la miositis inducida por nivolumab, la histopatología demostró miofagocitosis, inmunotinción anti-MHC-I positiva en fibras perifasciculares e infiltrado perivascular de células T CD8+ [5]. En algunos casos publicados de MiositisRSI, parece haber una tendencia predominante hacia infiltrados inmunitarios CD8+ en la terapia con nivolumab e infiltrados inmunitarios mixtos CD4+/CD8+ en la terapia combinada con ipilimumab-nivolumab [5].

Superposición con miocarditis relacionada con el sistema inmunitario
La miositis relacionada con el sistema inmunitario también puede superponerse a la miocarditis, y si el paciente sufre concomitantemente una miastenia grave se convierte una tríada de enfermedades particularmente peligrosa [8]. Al igual que con la miopatía de los músculos esqueléticos relacionada con el sistema inmunitario, el infiltrado inmunitario en la miocarditis inducida por IPCI es heterogéneo, y puede haber error de muestreo en la biopsia endomiocárdica, incluso en los casos de alta sospecha clínica [8]. En una serie de casos de tres pacientes con miocarditis inducida por IPCI, solo dos mostraron tener un infiltrado inflamatorio, que típicamente se presentaba con tinción positiva para CD3, CD4, CD8, CD20, CD45 y CD68. La resonancia magnética nuclear (RMN) cardíaca mostró el realce de gadolinio, el cual fue sugestivo de miocarditis en dos casos [8].

Las manifestaciones clínicas de la miocarditis inducida por IPCI incluyen dolor torácico, disnea, ortopnea y palpitaciones, y se acompañan de troponina elevada y anomalías en el electrocardiograma (ECG), tales como taquicardia sinusal, prolongación del intervalo QT, anomalías de la conducción y arritmias [9]. Debido a la naturaleza inespecífica de estas presentaciones, la resonancia magnética cardíaca y la biopsia endomiocárdica siguen siendo el estándar de oro para diagnosticar la miocarditis inducida por IPCI, junto con la evaluación de insuficiencia cardíaca y de la enfermedad coronaria mediante ecocardiografía y cateterismo cardíaco [8,9].

Terapia y Manejo
La miositis relacionada con el sistema inmunitario, al igual que otros EArsi, se clasifica de acuerdo con la versión 5 de los Criterios de terminología común para eventos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [10]. La guía de práctica clínica de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica recomienda evaluar la inflamación muscular con estudios de creatina quinasa, transaminasas séricas, lactato deshidrogenasa, aldolasa y marcadores inflamatorios, además de electromiograma y estudios de conducción nerviosa y biopsia muscular, cuando corresponda [11].

La MiositisRSI de grado 1 se caracteriza por un dolor relativamente leve y una debilidad mínima, y generalmente se puede continuar con la terapia con IPCI y se pueden tratar los síntomas con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o paracetamol [10,11]. La MiositisRSI de grado 2 causa dolor y debilidad moderados que dificultan las actividades básicas de la vida diaria; en estos casos el tratamiento con IPCI se debe interrumpir y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides [10,11]. Los grados 3 y 4 causan una debilidad más grave y pueden requerir hospitalización y una consulta a reumatología. Además de descontinuar la terapia con IPCI, los grados más severos de MiositisRSI pueden requerir dosis de pulso de corticosteroides (por ejemplo dosis de 1000 mg de metilprednisolona), plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa e inmunosupresores [10,11]. Por lo general, la terapia con IPCI se reinicia cuando se logra una recuperación al grado 1 o una mejoría completa, pero cuando el paciente haya experimentado miocarditis no se recomienda volver a retar al cuerpo con el tratamiento [10,11].