Estados Unidos y Canadá

Los pacientes, las familias y los médicos están desesperados por encontrar tratamientos eficaces para las enfermedades neurodegenerativas, y las empresas farmacéuticas responden gastando miles de millones de dólares en ensayos clínicos de nuevos fármacos que se espera que ralenticen, detengan o incluso inviertan la progresión de la enfermedad. Además, los grupos de defensa de los pacientes, estos ponen presión para que se aprueben medicamentos nuevos, aunque solo muestren un indicio de beneficio potencial.

Un artículo reciente discute las consecuencias de aprobar medicamentos para enfermedades neurodegenerativas sin tener evidencia fuerte de su eficacia [1], y para ello utiliza el caso de la edaravona para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). A continuación resumimos la información más relevante.

La FDA sorprendió a la comunidad científica aprobando la edaravona para tratar la ELA en 2017, abriendo una ventana de esperanza para los pacientes. Este fármaco solo había sido aprobado previamente en Japón en base a los resultados de dos ensayos clínicos conflictivos. En el primer ensayo participaron 206 pacientes con ELA y se documentó que la edaravona no había mejorado la capacidad funcional de los participantes – según la Escala de Calificación Funcional de la ELA Revisada (ALSFRS-R). Sin embargo, un análisis post hoc identificó un subgrupo de 67 participantes en el estudio que parecía responder positivamente al producto. Estos 67 pacientes estaban en estadios más tempranos de la enfermedad.

Posteriormente, el patrocinador hizo un estudio con 137 participantes minuciosamente seleccionados, y encontró que a las 24 semanas, el deterioro funcional medido por la ALSFRS-R fue menor en el grupo tratado con edaravona. La diferencia era estadísticamente significativa pero la significancia clínica de la diferencia era incierta. Un análisis posterior planteó dudas sobre el diseño del estudio y también sugirió que los modestos beneficios de la edaravona podrían no compensar los riesgos y complicaciones de la administración intravenosa crónica, sugiriendo un efecto perjudicial neto de la edaravona intravenosa.

Ahora, se acaba de publicar un estudio observacional prospectivo en el que se comparan los pacientes que recibieron edaravona con un grupo de control de pacientes con ELA que recibieron atención estándar (n=328). En un subanálisis particularmente creativo e importante, los autores identificaron un grupo de 64 pacientes tratados que habrían sido elegibles para la población selectiva de pacientes de inicio temprano y alto funcionamiento que se habían inscrito en el ensayo japonés “positivo”. Estos posibles participantes en el ensayo fueron emparejados 1:1 con un grupo de pacientes concurrentes que estaban recibiendo tratamiento estándar. El tratamiento de casi 13 meses con edaravona no aportó beneficios ni a los 194 pacientes que en total recibieron tratamiento con edavarona, ni al subgrupo de 64 pacientes en etapas más tempranas de la enfermedad.

Aunque los resultados de un ensayo observacional pueden criticarse por ser menos fiables que los de un ensayo prospectivo controlado con placebo, este ensayo utilizó un diseño muy riguroso. El número total de pacientes tratados con edaravona era tres veces superior al número incluido en el ensayo japonés, y el número de pacientes en el subgrupo y en los controles fue igual al del estudio original positivo.

La aprobación de edaravone por la FDA plantea cuestiones difíciles sobre la calidad y la cantidad de los datos necesarios para el registro y la comercialización de nuevos fármacos para la ELA. La comercialización de fármacos de escasa o nula eficacia demostrada no mejora en absoluto la atención a los pacientes. El caso de la edaravona es especialmente preocupante. Este fármaco, que requiere continuas inyecciones intravenosas y cuesta más de 150.000 dólares al año, nunca se sometió a un ensayo en EE UU, a pesar de las dudas expresadas por personal de la FDA cuando se aprobó en el 2017 y de que la EMA sí ha exigido un ensayo más amplio y prolongado para su aprobación.

Los autores concluyen [1] que la comercialización de medicamentos que no generan datos que muestren un efecto clínico consistente e incontrovertible (y no sólo P ≤ .05) puede hacer más daño que bien. Los fármacos no probados para las enfermedades neurodegenerativas suelen ser costosos y gravosos para los pacientes y pueden tener efectos tóxicos que superen cualquier efecto clínico positivo. Además, podría tener un efecto negativo en la capacidad para reclutar pacientes en ensayos clínicos más prometedores.