Estados Unidos y Canadá

Durante más de una década, Biogen Inc. trabajó en un nuevo fármaco para la enfermedad de Alzheimer que parecía tener un gran potencial.

Grandes esperanzas
Aduhelm (aducanumab) es un anticuerpo monoclonal, un fármaco fabricado a partir de células vivas que se une a las placas pegajosas de una proteína (sticky protein) llamada amiloide, que algunos científicos creen que es la causa del Alzheimer. El fármaco atrae a otras células para que eliminen el amiloide del cerebro. Se basa en los anticuerpos que descubrieron los investigadores de la empresa suiza de biotecnología, Neurimmune AG, en las muestras de sangre de personas mayores que no habían desarrollado Alzheimer o que presentaban un deterioro cognitivo muy lento. Se administra por vía intravenosa.

Biogen obtuvo la licencia de Aduhelm en 2007 y tenía grandes esperanzas, a pesar de que los medicamentos contra el Alzheimer de muchos rivales habían fracasado. Para los ejecutivos e inversores de Biogen, Aduhelm era la clave del crecimiento: Las ventas de la empresa se habían concentrado en los medicamentos para la esclerosis múltiple, donde la competencia se estaba intensificando. Los resultados alentadores de un pequeño ensayo en fase inicial se conocieron el 20 de marzo de 2015, e hicieron que las acciones de Biogen subieran un 10% ese día, hasta alcanzar un precio que sigue siendo su récord de cierre.

Geoffrey Porges, analista del banco de inversión SVB Leerink, dijo que entre los ejecutivos de Biogen la fe en que Aduhelm era efectivo contra el Alzheimer se convirtió en una “religión”.

Los primeros resultados dejaron a los funcionarios de Biogen tan confiados en el éxito del fármaco que se saltaron los ensayos de fase 2, y procedieron directamente en agosto y septiembre de 2015 a iniciar dos ensayos de fase 3. Los ensayos de fase 3 inscriben a un número elevado de participantes, prueban la seguridad y eficacia de un fármaco, y son los que suele usar la FDA para decidir si otorga el permiso de comercialización a un fármaco.

Pero surgió un obstáculo: cuando Biogen analizó los datos del ensayo sobre la función cognitiva de los pacientes a principios de 2019, indicó que no era probable que el fármaco fuera eficaz.

Cuando se evalúan lo datos de los ensayos que se hacen para solicitar los permisos de comercialización (ensayos pivotales) a mitad de camino, las empresas pueden tratar de predecir si un medicamento tendrá éxito si se concluye el ensayo. Detener los ensayos antes de tiempo por “inutilidad”, en la jerga de la industria, puede ahorrar millones de dólares y evitar que los pacientes inviertan esperanzas en un medicamento ineficaz. Algunos investigadores dicen que al hacerlo se pueden quedar preguntas cruciales sobre las clases de medicamentos y de biología básica sin respuesta.

En una reunión de marzo de 2019, los ejecutivos de Biogen constituidos en un pequeño “equipo de decisión senior”, como lo llamó la compañía, concluyeron que los ensayos fracasarían. Biogen decidió interrumpir los ensayos y pidió a los investigadores de todo el mundo que cerraran los ensayos. Comunicó a más de 3.000 pacientes de Alzheimer que se habían presentado voluntarios que ya no recibirían el tratamiento. El día del anuncio las acciones de Biogen cayeron casi un 30%.

Los ejecutivos de Biogen cometieron errores al cerrar los ensayos. El plan del ensayo preveía el análisis de los datos después de que la mitad de los pacientes completara el tratamiento del estudio a finales de diciembre de 2018. Cuando Biogen completó el análisis en marzo de 2019, había tres meses más de datos adicionales disponibles, pero el equipo de decisión no examinó los datos adicionales antes de que la compañía detuviera los ensayos, ha dicho Biogen.

En verano de 2018, un consultor de Biogen recomendó a los estadísticos senior de la empresa que consideraran todos los datos disponibles de los ensayos, según una persona involucrada en el proceso. El consultor les advirtió que el plan de excluir los datos adicionales del ensayo después de la fecha de corte -y de omitir ciertos datos de los participantes en el ensayo antes del corte- generaría sospechas y abriría a Biogen a la crítica y el escrutinio. Los estadísticos no siguieron el consejo del consultor, y no está claro si el equipo de decisión o la dirección consideraron la recomendación, dijo la persona.

Biogen se negó a hacer comentarios sobre las discusiones que ha tenido con sus consultores, pero dijo que siguió su plan de análisis estadístico preestablecido.

La decisión de no tener en cuenta los tres meses de datos adicionales fue un paso en falso, dijeron algunos expertos en ensayos clínicos y estadísticos. “Los datos adicionales después de que un estudio se detenga se denominan “sobrecarga” (overrunning). Los incluimos en nuestro plan”, dijo Scott Emerson, profesor emérito de bioestadística en la Universidad de Washington, que formó parte en un comité asesor de la FDA que recomendó no aprobar Aduhelm en noviembre de 2020. “En este caso, la sobrecarga de datos era grande”.

La portavoz de Biogen dijo: “Nuestra decisión de detener los ensayos, aunque en retrospectiva fue claramente incorrecta, se basó en priorizar a los pacientes, como siempre debe ser. El coste no se tuvo en cuenta a la hora de determinar la inutilidad”.

Sólo en las semanas posteriores a la interrupción de los ensayos, los científicos de Biogen completaron un análisis preliminar de los datos de la sobrecarga y reconocieron su error, dijo la portavoz de Biogen. Los datos parecían mostrar que uno de los ensayos habría producido resultados positivos, a pesar de la probabilidad de obtener un resultado negativo en el segundo ensayo. Inicialmente, Biogen había analizado los datos combinados de ambos ensayos.

A mediados de abril, Biogen puso en marcha un esfuerzo para resucitar el fármaco ante la FDA.

Las empresas rara vez buscan la aprobación de un producto en base al resultado de ensayos interrumpidos por inutilidad. Normalmente, la empresa abandona el fármaco o, en ocasiones, lo prueba en otros pacientes o enfermedades.

Los funcionarios de Biogen se prepararon para las preguntas de la FDA sobre por qué no se analizaron los datos de sobrecarga antes de poner fin a los ensayos y por qué ahora se centraban en el único ensayo positivo, dijo la persona involucrada en el proceso.

Los ejecutivos de la compañía se reunieron con funcionarios de la FDA, incluyendo el director de la Oficina de Neurociencia Billy Dunn, el 14 de junio de 2019, según muestran las actas de la FDA. Los funcionarios de la FDA que participaron en la reunión crearon un grupo de trabajo de empleados de Biogen y de la FDA para ordenar los datos de los ensayos clínicos y determinar si podrían utilizarse para apoyar una posible solicitud de comercialización de Biogen. Establecer un grupo mixto es inusual: la FDA suele mantener una relación de independencia con los fabricantes de medicamentos. (Nota de Salud y Fármacos: Ver Caja sobre proyecto Onyx)

La portavoz de la FDA dijo que la agencia “a menudo trabaja estrechamente con la industria para ayudar a fomentar el desarrollo de medicamentos… especialmente en áreas donde hay una necesidad significativa de tratamientos para enfermedades devastadoras”. Un ejecutivo de Biogen dijo que se creó un grupo de trabajo con la FDA porque los datos de Aduhelm debían ser analizados sistemáticamente, lo que requería reuniones frecuentes para entender los resultados de datos contradictorios.

Los ejecutivos de Biogen veían al Dr. Dunn como un aliado, que había apoyado a Biogen en el desarrollo temprano de Aduhelm y otros posibles medicamentos para el Alzheimer, dijo una persona familiarizada con la empresa.

Según las actas de las reuniones de la FDA, Biogen y los funcionarios de la FDA -incluyendo al Dr. Dunn, los clínicos de la agencia y Tristan Massie, el estadístico de la FDA que encabezó la revisión estadística de la FDA- comenzaron a reunirse regularmente después de la reunión de junio.

En una reunión de verano de 2019, el grupo de trabajo discutió si Biogen podría sacar conclusiones firmes sobre la eficacia de Aduhelm dada la dificultad en interpretar los datos incompletos de un ensayo detenido prematuramente, según la persona involucrada en el proceso.

“Sin fundamento científico”
El Sr. Massie, estadístico de la FDA, rebatió el análisis de los científicos de Biogen, argumentando que había incoherencias en los datos que hacían que los resultados positivos del ensayo no fueran fiables. También cuestionó el argumento de la empresa de que el ensayo fallido era una casualidad estadística, dijo la persona involucrada en el proceso, y argumentó que los datos no podían interpretarse después de que los ensayos se hubieran detenido por inutilidad.

En una reunión, el Dr. Dunn le interrumpió diciendo que se estaba desviando de la “cuestión central” de entender los datos, dijo la persona.

El Dr. Dunn y el Sr. Massie no respondieron a las solicitudes de comentarios, y la FDA se negó a facilitar que estuvieran disponibles para entrevistas.

El desacuerdo del Sr. Massie con el análisis de Biogen se quedó como asunto pendiente durante los meses siguientes, y él dejó de asistir a las reuniones del grupo de trabajo con Biogen a mitad del proceso. Las actas de las reuniones que la FDA publicó posteriormente sugieren que las cuestiones que el Sr. Massie había planteado sobre el análisis de Biogen se habían abordado en febrero de 2020, según los documentos de la FDA.

Las objeciones del Sr. Massie se hicieron públicas cuando un comité asesor externo de la FDA convocó una audiencia el 6 de noviembre de 2020 para asesorar sobre la aprobación de Aduhelm. El Sr. Massie, en una presentación grabada que se mostró durante la audiencia, calificó el análisis de datos de Biogen como “no científico, estadísticamente inapropiado y engañoso”, y recomendó no aprobarlo.

Su colega de la FDA, el Dr. Dunn, por el contrario, señaló que los datos de los ensayos eran “sólidos” y “excepcionalmente persuasivos” y apoyaban la aprobación de Aduhelm. Durante la audiencia, los asesores externos se pusieron del lado del Sr. Massie, rechazando por unanimidad la aprobación del fármaco.

El Dr. Wang, entonces director de la División de Farmacometría de la FDA, dijo que investigó los datos y las preguntas planteadas por el comité asesor que no fueron respondidas. Entre ellas, por qué la FDA no había considerado el ensayo fallido de Biogen como un veredicto sobre la eficacia del fármaco.

El Dr. Wang, que dejó la FDA en septiembre, dijo que encontró que en el análisis del Sr. Massie había errores de entrada de datos y errores metodológicos, lo que llevó a las conclusiones incorrectas en la presentación del Sr. Massie.

Dijo que el análisis del Sr. Massie no hizo hincapié en los cambios promedio en los pacientes que participaron en todos los ensayos de Biogen que muestran que la desaceleración en el deterioro cognitivo de los sujetos se correlacionó con niveles más bajos de amiloide en sus cerebros.

El Dr. Wang dijo que le comunicó al Sr. Massie que había encontrado lo que creía que eran errores en su análisis y se ofreció a preparar conjuntamente un nuevo análisis estadístico, pero que nunca recibió respuesta. En la primavera de 2021, se preguntó a un consejo de altos funcionarios de la FDA si pensaban que se podía aprobar, dijo. El Dr. Wang dijo que él y otros hicieron presentaciones.

Casi todos los miembros del consejo de la FDA votaron en contra de la aprobación el 7 de abril de 2021, al igual que los asesores externos.

Aprobación por la vía rápida
El 26 de abril, siete dirigentes de la FDA -algunos de ellos formaban parte del consejo anterior- se reunieron para considerar la aprobación acelerada de Aduhelm, un programa de vía rápida que permite que la FDA autorice fármacos para enfermedades graves antes de que sus beneficios médicos estén totalmente probados. Cinco de los funcionarios de la FDA apoyaron la aprobación del fármaco con la condición de que Biogen realizara otro ensayo, según muestran los documentos de la FDA. El jefe de la oficina de bioestadística del Sr. Massie votó en contra de la aprobación, del tipo que fuera, mientras que un séptimo funcionario se abstuvo.

El 7 de junio de 2021, la FDA aprobó Aduhelm. Las acciones de Biogen cerraron a US$395,85 ese día, un 38% más que el precio de cierre anterior, y el 10 de junio alcanzaron el máximo de cierre en 52 semanas US$414,71.

El profesor de medicina de Harvard Aaron Kesselheim, que formaba parte del comité de asesores externos y dimitió para protestar por la aprobación, la calificó en su carta de dimisión como “probablemente la peor decisión de aprobación de un medicamento en la historia reciente de EE UU”. El Dr. Kesselheim, en un correo electrónico, dijo que se oponía a la aprobación porque Aduhelm “no tiene pruebas claras de eficacia, además del riesgo muy real de daños potencialmente graves” y porque el “proceso de la FDA fue problemático por el cambio de última hora a la aprobación acelerada”.

La FDA dijo en una declaración escrita que “dadas las necesidades insatisfechas de los pacientes con enfermedad de Alzheimer -una enfermedad grave, progresiva y, en última instancia, mortal- la Agencia optó por utilizar la vía de aprobación acelerada para permitir un acceso más temprano a los pacientes”. Biogen y la FDA afirman que el efecto secundario potencial más grave de Aduhelm -inflamación o pequeñas hemorragias en el cerebro- no suele causar síntomas en los pacientes y puede gestionarse de forma segura a través del control periódico de los pacientes con resonancias magnéticas.

En octubre, según Biogen, sólo unos 120 centros médicos estadounidenses, habían administrado Aduhelm a los pacientes de los más de 900 que según la empresa, en junio estaban preparados para administrar el fármaco, lo que supuso unos ingresos de US$300.000 en el tercer trimestre, muy por debajo de los US$12 millones previstos por los analistas.

Algunos hospitales han dicho que no administrarán Aduhelm a los pacientes debido a la incertidumbre sobre la eficacia del fármaco y la preocupación por sus posibles efectos secundarios.

El analista de Raymond James Financial Inc. Steven Seedhouse, en una nota de investigación del 20 de octubre dirigida a los clientes, calificó a Aduhelm de “potencialmente el peor lanzamiento de un fármaco de todos los tiempos” en términos de ventas.

La portavoz de Biogen dijo: “Seguimos viendo un alto nivel de interés por parte de los pacientes y estamos avanzando constantemente en el lanzamiento de Aduhelm”. En octubre, el director financiero Michael McDonnell dijo a los analistas que “a largo plazo seguimos creyendo que es una oportunidad multimillonaria muy significativa”.

El precio de lanzamiento de Biogen, de US$56.000, anunciado el 7 de junio, era hasta 19 veces superior a lo que se consideraría un precio justo, según un análisis publicado en agosto por el Institute for Clinical and Economic Review, un grupo de investigación y asesoramiento sin ánimo de lucro que realiza análisis de rentabilidad, que luego utilizan las aseguradoras y las compañías farmacéuticas.

Biogen dijo que el análisis subestimaba la gravedad del Alzheimer y el valor de los tratamientos para los pacientes.

‘La Asociación de Alzheimer, un grupo de defensa sin ánimo de lucro que había hecho campaña a favor de su aprobación, en un comunicado de prensa del 12 de junio calificó el precio de “simplemente inaceptable”.

En diciembre, Biogen dijo que rebajaba el precio de Aduhelm tras escuchar “los comentarios de nuestras partes interesadas” en los últimos meses. El 20 de diciembre, la Asociación de Alzheimer dijo que la reducción de precio de Biogen era un primer paso importante para garantizar el acceso al medicamento, pero que había que hacer más, y solicitando que Biogen proporcionara apoyo financiero a los pacientes para los que el tratamiento seguía siendo inasequible.

Las críticas al precio de Aduhelm y las dudas sobre su eficacia hicieron bajar las acciones de Biogen en los meses posteriores a la aprobación. Hasta el 4 de enero, las acciones habían caído un 42% desde su máximo de cierre en 2021, el 10 de junio.

El precio de lanzamiento de Aduhelm hizo que los médicos y los hospitales fueran aún más reacios a recetarlo, dijo Ronald C. Petersen, consultor de Biogen y director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Clínica Mayo. El Dr. Petersen dijo que la reducción del precio podría hacer que Aduhelm fuera más asequible para algunos pacientes, pero eso no crearía por sí solo una oleada de demanda. La próxima decisión de Medicare sobre si cubrirá el medicamento será probablemente el factor más importante para que más médicos y pacientes lo adopten, dijo. (Nota de Salud y Fármacos: Medicare ha indicado que solo cubrirá el costo del fármaco para los pacientes que participen en ensayos clínicos, que se calcula que serán unos 2.000. Esto podría cambiar porque Biogen ha hecho una contrapropuesta)

“Si todavía no hay un beneficio clínico real documentado”, dijo el Dr. Petersen, “¿realmente vale la pena?”.