Para mejorar el uso de los medicamentos

Resumen
Las plantas del género Artemisia, como Artemisia annua L., contienen muchas sustancias, incluyendo la artemisinina, que es teratogénica en animales. Se sabe que algunas son neurotóxicas.

No hay información sobre evaluaciones de las consecuencias de la exposición a las plantas enteras del género Artemisia durante el embarazo. Estas plantas no tienen un valor terapéutico demostrado, aparte de su efecto placebo.

La mayoría de los datos disponibles sobre la exposición durante el embarazo provienen de los derivados de artemisinina, que se usan como antipalúdicos: artesunato, artenimol y artemeter.

Artesunato, su metabolito artenimol y artemeter son teratogénicos y embriotóxicos en animales.

Los datos de evaluación que estaban disponibles a mediados de 2021 sobre las consecuencias de la exposición a artesunato, artenimol o artemeter durante el primer trimestre del embarazo, solos o en combinación con otros medicamentos, provienen de solo unos pocos cientos de mujeres embarazadas. No se detectaron signos notables de efectos teratogénicos.

En el segundo y tercer trimestre del embarazo, se expone al feto a otros efectos adversos conocidos de los derivados de artemisinina.

Los resultados disponibles sobre los efectos a largo plazo provienen de aproximadamente 3.000 niños, con un seguimiento hasta el año de edad.

Parece prudente que las mujeres que puedan estar o puedan quedar embarazadas eviten usar plantas del género Artemisia. En cuanto a los medicamentos que contienen derivados de artemisinina y tienen una utilidad demostrada para tratar la malaria grave, se debe sospesar el riesgo para el feto contra los beneficios para la madre y el niño. Varios medicamentos antipalúdicos parecen ser menos peligrosos para el feto.

Introducción
La Administración de Bienes Terapéuticos de Australia (TGA) publicó una advertencia de seguridad en octubre de 2020 sobre los riesgos de utilizar productos que contengan plantas del género Artemisia L. durante el embarazo [1]. Las especies de este género se encuentran en todo el mundo, y se comercializan para diferentes usos, incluyendo el tratamiento de la fiebre en la medicina tradicional china, sin embargo no se ha demostrado su eficacia, más allá de su efecto placebo [2-4].

La artemisinina —derivado de los extractos de plantas del género Artemisia annua L.— se identificó en la década de 1970 por su actividad antipalúdica; posteriormente, se sintetizaron, estudiaron y comercializaron medicamentos antipalúdicos derivados de la artemisinina [3,4].

A mediados de 2021, ¿qué se sabe sobre los riesgos para el feto cuando se utilizan estas plantas o derivados sintéticos de la artemisinina durante el embarazo? Este artículo analiza los datos de las evaluaciones clínicas más importantes identificadas en nuestra revisión bibliográfica.

Plantas enteras del género Artemisia annua L.: no hay datos sobre la exposición durante el embarazo. Nuestra revisión bibliográfica no identificó datos de evaluaciones de las consecuencias de haberse expuesto a toda la planta durante el embarazo. En general, las plantas contienen una gran cantidad de compuestos mayormente desconocidos. El aceite esencial de Artemisia annua L. contiene terpenos neurotóxicos [3]. La artemisinina, una sustancia presente en las plantas del género Artemisia annua L., se encuentra en grandes cantidades en Artemisia annua L., una especie conocida por una variedad de nombres, incluyendo dulce Annie, ajenjo dulce, ajenjo chino o qinghao [1,4]. La artemisinina es teratogénica en animales [1,5-7].

Hay algunos datos disponibles sobre los derivados semisintéticos de artemisinina: artesunato, artenimol y artemeter (que se usan como antipalúdicos) [5,6,8,9].

Artesunato y artenimol: teratogénicos y embriotóxicos en animales. Estudios con artesunato en varias especies de animales han demostrado de forma constante sus efectos teratogénicos, incluyendo malformaciones esqueléticas y cardiovasculares (comunicación interventricular y malformaciones vasculares). El artesunato también puede causar pérdida embrionaria [5,6,10]. Estudios en ratas y monos demuestran que la embriotoxicidad es una consecuencia de la reducción del número de reticulocitos y eritroblastos embrionarios en circulación [5,10]. El artenimol, también conocido como dihidroartemisinina, es un metabolito de artesunato y tiene los mismos efectos, también en primates [5,10-12]. Se sabe que los derivados de la artemisinina provocan anemia hemolítica en adultos [13].

Los datos disponibles sobre sus efectos durante el embarazo provienen de 300 mujeres con paludismo que se expusieron a artesunato (solo o en combinación con otros medicamentos) durante el primer trimestre del embarazo. No se detectaron signos notables de teratogénesis. Sin embargo, se necesitarían más datos de casos similares para descartar la teratogénesis poco frecuente, pero grave [10].

El resumen europeo de las características del producto (RCP) de agosto de 2020 para Eurartesim —una asociación en dosis fijas que contiene artenimol, autorizada para tratar el paludismo por Plasmoduim falciparum sin complicaciones— desaconseja su uso durante el primer trimestre del embarazo, si hay otros antipalúdicos adecuados y eficaces disponibles [12].

La eficacia demostrada de artesunato por vía intravenosa y el hecho de que el paludismo grave por P. falciparum pone en riesgo la vida de la mujer embarazada se deben comparar con los datos de teratogénesis en animales y lo que no se sabe sobre los posibles efectos nocivos para los embriones humanos [8,14,15].

Artemeter: embriotóxico y posiblemente teratogénico en animales. En estudios con animales, artemeter causó alteraciones espermáticas y muerte embrionaria en dosis más bajas que las que se usan para el tratamiento en humanos. En ratas y conejos tuvo efectos teratogénicos (pequeño aumento de la incidencia de malformaciones esqueléticas y cardiovasculares) con dosis similares a las que se usan para el tratamiento en humanos [5,6,16]. Artemeter se metaboliza produciendo artenimol, que es teratogénico en animales [11].

En un metaanálisis de estudios observacionales que incluyeron aproximadamente a 500 mujeres embarazadas que fueron expuestas a la combinación antipalúdica en dosis fijas de artemeter + lumefantrina durante el primer trimestre del embarazo, la incidencia de abortos espontáneos, nacimientos sin vida o defectos de nacimiento no pareció mayor que la que se observa con la exposición a la quinina [16,17]. Sin embargo, los autores señalan que se habrían necesitado los datos del doble de embarazos expuestos a artemeter + lumefantrina durante el primer trimestre para detectar un incremento dos veces mayor del riesgo de malformaciones (con una proporción de una mujer expuesta frente a cuatro mujeres que no fueron expuestas, y una tasa basal de anomalías de 0,9%).

La conclusión del Centro de Referencia francés para Agentes Teratógenos (CRAT) sobre este estudio es que “se ha publicado una gran cantidad de datos de mujeres embarazadas expuestas a la combinación de artemeter–lumefantrina durante el primer trimestre de embarazo, y los datos son alentadores. Además, se ha expuesto a muchos pacientes a derivados de artemisinina, uno de los cuales es artemeter, y en estos casos la evidencia también es alentadora” [18].

El RCP francés para Riamet—una asociación en dosis fijas de artemeter + lumefantrina autorizada para el tratamiento de paludismo por P. falciparum agudo sin complicaciones— advierte que no se recomienda su uso durante el primer trimestre del embarazo, excepto en situaciones en las que peligre la vida de la madre [16].

Después del primer trimestre de embarazo y cerca del parto. Durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, el feto se expone a los efectos adversos de la artemisinina o sus derivados, que incluyen: arritmias cardíacas (prolongación del intervalo QT), trastornos neurológicos y anemia hemolítica [9,13].

Los datos sobre los resultados de aproximadamente 3.000 mujeres embarazadas que tuvieron paludismo y se expusieron a derivados de la artemisinina durante el segundo o el tercer trimestre de embarazo no revelaron un incremento de muertes fetales, abortos o partos prematuros, comparado con su incidencia en la población en general [5,10,12,16]. En las conclusiones del CRAT, nada sugiere una posible toxicidad de artemeter, a pesar de las deficiencias de los estudios disponibles y de sus efectos adversos conocidos en adultos [18].

Los derivados de artemisinina pueden provocar trastornos neurológicos. Nuestra revisión bibliográfica identificó a aproximadamente 3.000 niños a los que se dio seguimiento hasta cumplir el año, pero no se detectaron señales de seguridad notorias [5].

En la práctica: las mujeres que puedan estar o puedan quedar embarazadas deben evitar estas plantas. Los datos sobre las consecuencias que el uso de las plantas del género Artemisia L. tiene para el feto son demasiado inciertos para arriesgarse a exponer a la mujer que puede estar o podría quedar embarazada, ya que no se han demostrado sus beneficios.

Los estudios sobre el uso de medicamentos para tratar el paludismo que contienen derivados de artemisinina han demostrado que aportan beneficios en algunas situaciones, pero se deben comparar frente a sus consecuencias para el feto.

A comienzos de 2021, la OMS desaconsejó el uso de derivados de artemisinina durante el primer trimestre del embarazo, pero no descartó su uso cuando la vida de la madre está en riesgo. Sin embargo, la OMS considera que la quinina, la cloroquina, la clindamicina, y el proguanil son menos peligrosos. También recomendó que los derivados de artemisinina solo se usen durante el segundo y tercer trimestre cuando no existan otras opciones [15]. La prevención del paludismo es especialmente importante para las mujeres que podrían estar o podrían quedar embarazadas.