Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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La isotretinoína — ya sea de uso tópico o de administración oral— se ha utilizado durante muchos años para tratar el acné. Es un retinoide, un derivado de la vitamina A, y es una sustancia muy teratogénica. Un cuarto de los niños expuestos a la isotretinoína de administración oral en el útero desarrolla un síndrome de malformaciones múltiples, en especial con una combinación de anomalías craneofaciales, cardíacas y del sistema nervioso central [1-3]. A pesar del conjunto de medidas diseñadas para prevenir el embarazo, en Francia, las mujeres embarazadas se siguen exponiendo a este medicamento con conocidos efectos teratogénicos [1].
En 1992, Prescrire ya había llamado la atención sobre un estudio que informaba discapacidades intelectuales en niños de 14 años que habían sido expuestos a isotretinoína durante el primer trimestre del embarazo; varios de ellos no tenían malformaciones [4]. Desde 2010, en EE UU, el resumen de las características del producto (RCP) para las especialidades farmacéuticas que contienen isotretinoína han mencionado casos de coeficiente intelectual bajo, con o sin otras anomalías, en niños expuestos en el útero a este medicamento [5]. Parece posible establecer una relación causal, dada la acción teratogénica de la isotretinoína sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, en Francia, a finales de mayo de 2021, este riesgo no se menciona en el RCP ni en los prospectos de las especialidades farmacéuticas que se basan en isotretinoína [6].
A comienzos de 2021, la ANSM publicó una alerta y divulgó una evaluación con observaciones de trastornos del desarrollo neuropsiquiátrico en niños que habían sido expuestos a isotretinoína en el útero, pero que no tenían malformaciones visibles al nacer [1,7].
Retraso en el desarrollo motor y cognitivo, a veces sin malformaciones visibles. En Europa, se informaron seis observaciones de trastornos del desarrollo neuropsicomotor en niños que habían sido expuestos a isotretinoína durante el primer trimestre del embarazo, pero que no tenían ninguna malformación visible al momento del nacimiento [1].
A principios de 2020, un centro regional de farmacovigilancia francés recibió un informe de un niño nacido a término tras haber sido expuesto a isotretinoína, que la madre había tomado por vía oral durante las primeras seis semanas del embarazo. Las ecografías de rutina que se realizaron durante el embarazo no detectaron anomalías, ni tampoco al nacer. A los 16 meses, el niño evidenciaba un retraso del desarrollo psicomotor y síndrome de la vía piramidal, que afectaba ambas piernas. Exámenes físicos adicionales no revelaron ninguna malformación.
En otros lugares de Europa, se han estudiado cinco casos de niños con trastornos del desarrollo neuropsicológico sin malformaciones físicas. Un niño había sido expuesto a isotretinoína durante las primeras seis semanas del embarazo, y otros tres fueron expuestos durante los primeros dos meses del embarazo (en un caso, hasta el quinto mes de embarazo).
Los autores también mencionaron un caso de discapacidad intelectual en un niño de tres años, cuya madre había tomado acitretina —un retinoide con una semivida larga— hasta los cinco meses anteriores a la concepción. En otro caso, la madre había tomado isotretinoína durante los tres meses previos al embarazo, seguido de tazaroteno tópico (otro retinoide) durante el primer mes de embarazo.
Cuatro niños nacieron sin ninguna malformación física visible y, más tarde, se observaron retrasos del desarrollo motor y cognitivo, solos o en combinación. Un niño, al nacer, tuvo dificultades para amamantar, y subsecuentemente, en una exploración física a los ocho meses, se evidenciaron trastornos de la función motora (dificultad para mantenerse sentado) y de la comprensión. Se detectó que otros dos niños eran hipotónicos a los cuatro y siete meses de edad. Otros estudios demostraron que estos niños tenían trastornos cerebelosos —que no se habían detectado antes del nacimiento— acompañados de un conjunto de diferentes anomalías cerebrales [1]. Sin embargo, uno de estos niños tenía una dismorfogénesis facial leve y se demostró que padecía anomalías que afectaban el mesencéfalo, el cuerpo calloso y el espacio subaracnoideo pericerebral. Se diagnosticó a un niño de tres años con una discapacidad intelectual.
Los primeros casos informados a comienzos de la década de 1990. Se han publicado informes de niños con trastornos del desarrollo sin malformaciones detectadas al nacer desde comienzos de la década de 1990 [4]. En ese momento, la evaluación de 30 niños de 5 años expuestos a isotretinoína por vía oral al comienzo del embarazo (hasta el día 60) había demostrado que aproximadamente la mitad tenía discapacidades intelectuales, aunque 6 de ellos no tenían ninguna malformación [1]. Estos descubrimientos concuerdan con las observaciones de trastornos motores y reflejo condicionado anormal (que se relaciona con la función del cerebelo) en animales, en los que no se detectaron malformaciones [8].
Dada la excepcionalidad de los estudios sobre este tema y lo que ya se sabe sobre el medicamento, el análisis del Centro de Referencia francés para Agentes Teratógenos (CRAT) parece temerario. A finales de 2021, el CRAT recomendó que “en los niños sin malformaciones de madres expuestas a isotretinoína por vía oral durante el primer trimestre del embarazo, aún no se ha establecido un efecto en el desarrollo neurológico” [9].
Alcohol y ácido valproico: trastornos del desarrollo neurológico incluso en ausencia de malformaciones. Cuando se consume alcohol y ácido valproico durante el embarazo, se expone al feto al riesgo de malformaciones craneofaciales y de discapacidades intelectuales. En algunos de los niños expuestos, incluso entre los que no se detectaron malformaciones al momento del nacimiento, a veces se detectan trastornos neuropsicológicos y del aprendizaje en etapas posteriores, que pueden coincidir con el comienzo de la escolaridad, además de las dificultades sociales [3,10-12].
El ácido valproico también conlleva un riesgo de padecer trastornos del espectro autista, retraso del desarrollo psicomotor y del habla, y dificultades de adaptación conductual. Estos trastornos no siempre se acompañan de malformaciones craneofaciales o del sistema nervioso central [3,11,12].
En la práctica, se debe ver más allá de lo obvio. Estos pocos casos llaman la atención al hecho de que la ausencia de malformaciones visibles al momento del nacimiento no garantiza que no haya efectos nocivos para el futuro desarrollo del niño. Por ejemplo, ahora se sabe que la exposición a dietilestilbestrol (DES) en el útero tiene consecuencias graves durante la vida adulta, a pesar de la ausencia de malformaciones al nacer [13].
Aunque el informe de la ANSM se centra en la isotretinoína por vía oral, es recomendable tomar las mismas precauciones con la de uso tópico. En Francia, a mediados de 2021, el RCP de especialidades farmacéuticas con isotretinoína para uso tópico tiene el recordatorio adecuado: “generalmente, se considera que los retinoides de uso tópico conllevan una exposición sistémica leve”, pero hay “factores individuales (como lesiones en la piel o el uso excesivo) pueden incrementar la exposición sistémica”. Por lo tanto, este medicamento “de uso tópico está contraindicado (ver sección 4.3) en mujeres embarazadas o que están planificando un embarazo” y, en la práctica, “si una paciente embarazada está utilizando este medicamento, o si una paciente que está siendo tratada con este medicamento queda embarazada, se debe detener el tratamiento” [6].
Revisión de la literatura hasta 30 de septiembre de 2021