Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Para algunos pacientes con riesgo de padecer la enfermedad grave
Ofrece una ventaja
Un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego en 2246 adultos con covid-19 —que habían presentado síntomas durante al menos cinco días— comparó el tratamiento de cinco días con la combinación de nirmatrelvir + ritonavir frente a un placebo. Los pacientes no mostraban señales de la enfermedad grave, pero tenían al menos un factor de riesgo para padecerla y no habían sido vacunados contra la covid-19. La mayoría estaban infectados con la variante delta del SARS-CoV-2. Durante el primer mes del ensayo clínico, el 0,8% de los pacientes en el grupo de nirmatrelvir fueron hospitalizados, frente al 6% en el grupo placebo (p<0,0001). Se sabe muy poco sobre los efectos adversos del nirmatrelvir. La combinación de nirmatrelvir + ritonavir es difícil de usar debido al riesgo de diversas interacciones farmacológicas graves y de sobredosis en los pacientes con insuficiencia renal. En la práctica, a comienzos de 2022, dado que la variante ómicron es más prevalente que la delta y es menos probable que cause enfermedad grave, es posible que esta combinación solo sea útil para los pacientes que no cuentan con la protección de las vacunas contra la covid-19 y que tienen varios factores de riesgo para padecer la enfermedad grave. Incluso en esos casos, se deben controlar cuidadosamente las probables interacciones farmacológicas.
PAXLOVID – comprimidos de nirmatrelvir + comprimidos de ritonavir
Pfizer
La combinación de nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid) se comercializa en algunos países europeos como antiviral de administración oral para tratar a adultos con covid-19 que han tenido síntomas durante un máximo de cinco días, que no requirieron oxígeno, pero tienen al menos un factor de riesgo para padecer la enfermedad grave. ¿Cuáles son los principales resultados de las evaluaciones clínicas de esta combinación en este contexto? Este artículo resume los puntos principales que identificamos en nuestra revisión bibliográfica a comienzos de febrero de 2022.
A comienzos de 2022, el tratamiento de la covid-19 de leve a moderada consiste principalmente en el alivio de los síntomas y el control de la evolución clínica del paciente. Es muy importante controlar sobre todo a los que tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad grave, por ejemplo, a los pacientes con: inmunosupresión; enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares; complicaciones por la diabetes; neumopatías crónicas; cáncer; enfermedades renales crónicas; o hipertensión. El riesgo de padecer la enfermedad grave también aumenta con la edad, sobre todo después de los 60 años [1]. Los pacientes infectados con la variante ómicron tienen un tercio de las posibilidades de padecer la enfermedad grave, en comparación con los infectados con la variante delta [2].
Otros tratamientos disponibles para los pacientes con covid-19 sin signos de gravedad, pero en riesgo de padecer la enfermedad grave. En la UE, se han autorizado varios anticuerpos monoclonales inyectables como tratamiento curativo para adultos con covid-19 sintomática sin signos de gravedad, pero con al menos un factor de riesgo para padecer la enfermedad grave. La unión de estos anticuerpos a regiones específicas de la proteína de punta del SARS-CoV-2 no debería permitir que el virus ingrese a las células. En un ensayo clínico de doble ciego controlado con placebo, realizado entre 2020-2021 en adultos que no habían sido vacunados, la combinación de casirivimab + imdevimab redujo el riesgo de hospitalización por covid-19 (0,8% frente a 3,2%), pero no se demostró que tuviera algún efecto sobre la mortalidad. Su utilidad para los pacientes infectados con la variante ómicron es muy incierta [1].
Se obtuvieron resultados similares con el sotrovimab: aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con sotrovimab fueron hospitalizados, frente al 5% de los que recibieron el placebo. Los datos de estudios in vitro sugieren que tiene cierta eficacia frente a la variante ómicron [3].
El valor del molnupiravir —análogo de nucleósido— por vía oral es incierto [4].
Nirmatrelvir: un inhibidor de la proteasa del SARS-CoV-2. In vitro, el nirmatrelvir (que también se conoce como PF-07321332) inhibe una proteasa del SARS-CoV-2 llamada 3CLpro, que es esencial para la replicación viral [5]. En los humanos, el nirmatrelvir por vía oral es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450.
El ritonavir no tiene acción antiviral contra el SARS-CoV-2, pero es un potente inhibidor de CYP3A4: se añade al nirmatrelvir para aumentar y prolongar la presencia de nirmatrelvir en sangre (es por lo que también se utiliza ritonavir para aumentar el efecto de algunos antirretrovirales en el tratamiento de la infección por VIH) [5].
El ritonavir se utilizó en casi todos los ensayos clínicos del nirmatrelvir [5].
A principios de enero de 2022, la EMA publicó un informe estableciendo las condiciones para el uso de nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid), que los estados miembro podían usar para planificar sus programas de acceso temprano a este medicamento antes de obtener el permiso de comercialización. Los pacientes a los que se dirigía eran los adultos con covid-19 que habían presentado síntomas durante un máximo de cinco días, que no requirieron oxígeno y que tenían un mayor riesgo de padecer la enfermedad grave [5,6].
Después de la aprobación de la EMA, la Comisión Europea ratificó estas condiciones [7].
Un estudio de doble ciego que comparó cinco días de nirmatrelvir + ritonavir con un placebo. Los datos de las evaluaciones clínicas de nirmatrelvir + ritonavir se obtuvieron principalmente de un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y de doble ciego que se realizó en adultos que tenían al menos un factor de riesgo para padecer la enfermedad grave, y que no habían recibido ninguna vacuna anticovídica. Estaban en la etapa inicial de la enfermedad por covid-19 (confirmado con análisis de laboratorio), y se consideró que la enfermedad era de leve a moderada. Los criterios de exclusión principales fueron: se anticipaba que habría necesidad de hospitalización por covid-19 dentro de las 48 horas siguientes; insuficiencia renal de moderada a grave; enfermedad hepática activa (además de la esteatosis hepática no alcohólica); saturación de oxígeno (SpO2) inferior a 92% en aire ambiente, medido con un oxímetro de pulso. No se incluyó a pacientes que hubieran estado tomando algún medicamento que fuera sustrato de CYP3A4 o aquellos en peligro de sobredosis (por el efecto inhibidor del ritonavir sobre CYP3A4) [5]. Después de un máximo de cinco días desde la aparición de los síntomas, se aleatorizó a los pacientes para que recibieran la combinación de nirmatrelvir + ritonavir o un placebo. Los pacientes tomaron tres comprimidos cada mañana y cada noche durante cinco días: dos comprimidos de nirmatrelvir de 150 mg + un comprimido de ritonavir de 100 mg o tres comprimidos de un placebo [5]. El ensayo clínico comenzó en julio de 2021 y se realizó en casi 20 países en 4 continentes [5].
Diferencias en el riesgo de padecer la enfermedad grave. El informe de evaluación de la EMA, publicado en línea el 10 de enero de 2022, se basó principalmente en un análisis preliminar (planificado en el protocolo) de los resultados en los primeros 1361 pacientes inscritos hasta finales de septiembre de 2021, que habían tomado al menos una dosis del tratamiento que se les asignó [5].
La inscripción a este ensayo clínico cerró el 5 de noviembre de 2021 [5]. Un informe de la evaluación que publicó la FDA del 22 de diciembre de 2021 incluye una pequeña porción de los resultados de los 2246 pacientes incluidos en este ensayo clínico [8].
Aproximadamente el 51% de los pacientes eran hombres; casi el 50% eran mayores de 45 años. Solo el 22% de los pacientes eran mayores de 60 años [8].
Los factores de riesgo más frecuentes para padecer la enfermedad grave fueron: obesidad —definida con un índice de masa corporal (IMC) de al menos 30 kg/m2 (casi el 36% de los pacientes)—, hipertensión (32%) y diabetes (12%) [5,8]. Solo un 1% de los pacientes estaban inmunodeprimidos. Aproximadamente el 41% de los pacientes tenían un solo factor de riesgo, el 36% tenían dos y el 14% tenía tres.
Pacientes sin vacunar, pero casi la mitad ya tenía anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Las muestras tomadas al momento de su inclusión en el estudio demostraron que aproximadamente el 50% de los pacientes ya tenía una prueba serológica positiva para el SARS-CoV-2, a pesar de no haber estado vacunados y de no tener un historial conocido de covid-19 [8]. La EMA solicitó información adicional a la empresa farmacéutica, incluyendo información sobre los anticuerpos, para saber si pertenecían a la clase IgM (lo que indicaría una infección reciente) o a la clase IgG (lo que indicaría que la infección no había sido reciente) [5,8]. Se hizo una secuenciación del SARS-CoV-2 en los primeros 490 pacientes y se detectó la variante delta en el 98% [5].
En ese momento, la variante ómicron no se conocía. A comienzos de febrero de 2022, solo se podía acceder a algunos datos sobre su efectividad in vitro que sugerían que la actividad antiviral de esta combinación es diferente con cada variante, y no había ninguna señal de que fuera menos efectivo con la variante ómicron [9,10].
Reducción del riesgo de progresar a la enfermedad grave. Según el análisis realizado con los 2246 pacientes, ningún paciente del grupo tratado con nirmatrelvir + ritonavir murió, frente a 12 pacientes en el grupo placebo (1,1%) [8]. 9 pacientes del grupo de nirmatrelvir + ritonavir (0,8%) fueron hospitalizados durante al menos 24 horas por la covid-19, frente a 67 pacientes en el grupo placebo (6%). El criterio principal de valoración establecido en el protocolo fue hospitalización o muerte por covid-19 en algún momento del mes. Uno de estos criterios se informó en 0,8% de los pacientes en el grupo de nirmatrelvir + ritonavir, frente a 6,1% en el grupo de placebo; la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,0001), incluso durante el análisis preliminar de los 1361 pacientes [5].
Los informes de evaluación de la EMA y la FDA no especifican la duración de la hospitalización o la cantidad de pacientes que fueron tratados en terapia intensiva.
Se obtuvieron resultados similares en un análisis de lo ocurrido con los pacientes que empezaron el tratamiento durante los tres días posteriores a la aparición de los síntomas [8].
El riesgo de progreso a la enfermedad grave varía según la situación. Otros análisis demostraron que algunos pacientes tenían un riesgo particularmente alto de hospitalización o muerte por covid-19 durante un mes, por ejemplo:
Otros análisis de los datos de los primeros 1361 pacientes inscritos demostraron un riesgo alto en:
Por el contrario, el riesgo de empeoramiento de la enfermedad pareció ser inferior en los pacientes con anticuerpos contra el SARS-CoV-2: 1,5% en el grupo placebo frente a 0,2% en el grupo de nirmatrelvir [8].
De manera más general, se necesitarán estudios extensivos sobre el desarrollo de la resistencia al nirmatrelvir, sobre todo si surgen mutaciones en el gen que codifica a la diana del medicamento, la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2 [5,8,9].
Daños: muy pocos datos sobre el nirmatrelvir, un perfil de efectos adversos molestos para el ritonavir. Ha habido pocas investigaciones sobre los efectos adversos de la monoterapia con nirmatrelvir. Un estudio en monos reveló un riesgo de aumento de la presión arterial y de reducción de la frecuencia cardíaca [5].
Se sabe que el tratamiento a largo plazo con ritonavir inhibe la proteasa del VIH y la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Tiene numerosos efectos adversos, incluyendo: trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, disgeusia y anorexia); hiperglucemia; trastornos musculares; erupciones cutáneas, incluyendo el síndrome de Stevens-Jonhson; reacciones alérgicas; prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma y casos raros de bloqueo auriculoventricular [11].
En el ensayo clínico con placebo: disgeusia, diarrea, hipertensión. En el ensayo clínico de nirmatrelvir + ritonavir comparado con un placebo durante 5 días en 2246 pacientes con covid-19 en la etapa inicial, los siguientes efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo tratado con nirmatrelvir + ritonavir que en el grupo placebo: disgeusia (6% frente a menos del 1%); diarrea (3% frente a 2%); hipertensión (7 casos frente a 2 casos); y mialgia (7 casos frente a 2 casos) [8].
Se informaron casos de vómitos entre la información de los 1361 pacientes que se analizó inicialmente, y en estudios farmacocinéticos pequeños. Un paciente padeció un bloqueo auriculoventricular de primer grado transitorio [5]. Un paciente con insuficiencia renal padeció bradicardia [8].
Más probabilidades de interacciones farmacológicas. La combinación de nirmatrelvir + ritonavir puede interactuar con muchos medicamentos mediante diferentes mecanismos.
El ritonavir es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. También inhibe las isoenzimas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1, y la glucoproteína P. Por otro lado, es un inductor de varias isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2 y CYP2C19), de la glucoproteína P y las glucuronidasas. El ritonavir es un sustrato de la glucoproteína P [11].
In vitro, el nirmatrelvir parece actuar como inductor de las isoenzimas CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. También parece tener un efecto inhibidor de la CYP3A4, la glucoproteína P, los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y los transportadores de cationes orgánicos (OCTs) [5].
Los pacientes que toman nirmatrelvir + ritonavir corren el riesgo de experimentar estos efectos que, en ocasiones, son contradictorios. Se han realizado muy pocas investigaciones clínicas sobre estos efectos [5]. El uso concomitante con carbamazepina, un antiepiléptico e inductor enzimático, redujo aproximadamente a la mitad la concentración de nirmatrelvir en sangre [5].
En vista del riesgo de interacciones graves, incluyendo interacciones que pueden ser mortales (por ejemplo, con la colchicina) y el riesgo de inhibir la eficacia de algunos tratamientos (para la covid-19 u otras enfermedades), la EMA y la FDA han publicado advertencias sobre el uso concomitante de nirmatrelvir + ritonavir con varias docenas de medicamentos muy diversos, tales como: amiodarona, warfarina, rivaroxabán, carbamazepina, amlodipina, hierba de San Juan, simvastatina, etinilestradiol, fentanilo, clorazepato y prednisona [6,12]. Dado el riesgo de que este medicamento reduzca la eficacia de los anticonceptivos combinados de estrógeno y progesterona, se debería aconsejar a las mujeres que utilizan este método anticonceptivo que, como precaución, también utilicen preservativos durante el tratamiento y durante el ciclo posterior a la finalización del tratamiento [13].
Riesgo de sobredosis en pacientes con insuficiencia renal: reducir la dosis o evitar el medicamento. Elnirmatrelvir (en combinación con ritonavir) se elimina principalmente por los riñones. En un estudio con aproximadamente 20 pacientes con insuficiencia renal y 10 controles con una función renal normal, se detectó una relación inversa entre la tasa de filtrado glomerular y las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir: la exposición a nirmatrelvir fue de 2 a 3 veces superior en los pacientes cuya tasa de filtrado glomerular fue inferior a 30 ml/min [5,8].
La EMA y la FDA recomiendan una dosis diaria más baja para los pacientes con insuficiencia renal moderada —es decir, con los que tengan una tasa estimada de filtrado glomerular de entre 30 y 60 ml/min: un comprimido de 150 mg de nirmatrelvir + un comprimido de 100 mg de ritonavir cada 12 horas (en lugar de 300 mg + 100 mg cada 12 horas). También desaconsejan su uso en pacientes con insuficiencia renal grave hasta que se haya determinado un ajuste apropiado de la dosis [6,12].
El envase no es apropiado para los pacientes con insuficiencia renal. El resumen de las características del producto (RCP) indica que cada caja de nirmatrelvir + ritonavir contiene cinco blísteres. Cada blíster contiene seis comprimidos: cuatro comprimidos de nirmatrelvir envasados junto con dos comprimidos de ritonavir (la dosis diaria necesaria para tratar a un paciente con una función renal normal). Según el modelo del blíster publicado por la EMA y el RCP, en el plástico se señalan los tres comprimidos que se deben tomar en la mañana y los tres de la noche. Los comprimidos de nirmatrelvir son de color rosa, ovalados y tienen un grabado que dice “PFE” en un lado y “3CL” en el otro. Los comprimidos de ritonavir son de color blanco y tienen una inscripción con una “H” en un lado y un “R9” en el otro [7,14]. El diseño de estos blísteres no permite hacer los ajustes a la dosis de nirmatrelvir que se recomienda a los pacientes con insuficiencia renal moderada, que solo deben tomar dos de los cuatro comprimidos de nirmatrelvir del blíster para cada día, además de los dos comprimidos de ritonavir [6,7]. Cuando se dispensa el medicamento a estos pacientes, conviene asegurarse de que han comprendido la dosis que deben tomar y, de ser necesario, retirar los comprimidos que no deban tomar.
Embarazo: datos muy limitados sobre nirmatrelvir. En estudios con ratas, no se detectaron efectos teratogénicos del nirmatrelvir. En estudios con conejos, el peso fetal se redujo en aproximadamente un 10%, sin una teratogénesis visible [5,8].
El protocolo del ensayo clínico en 2246 pacientes con covid-19 en etapa inicial excluyó a las mujeres embarazadas [15].
No se detectaron efectos teratogénicos en los casi 3400 recién nacidos expuestos a ritonavir durante el primer trimestre del embarazo (se utilizó como inhibidor enzimático con la misma dosis diaria que se toma con nirmatrelvir) [9].
En la práctica
El riesgo de interacciones farmacológicas graves y el riesgo de sobredosis en pacientes con insuficiencia renal hacen que la combinación de nirmatrelvir + ritonavir sea difícil de usar en pacientes con covid-19 en riesgo de progresar a la enfermedad grave, quienes suelen estar tomando varios medicamentos. Un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego con pacientes sin vacunar, que se realizó en 2021 (y del que todavía se espera información adicional sobre varias variables) mostró una reducción del riesgo de hospitalización o muerte por covid-19. Es posible que esta reducción del riesgo será más beneficiosa para los pacientes con varios factores de riesgo para padecer la enfermedad grave. El tratamiento se debe comenzar durante los cinco días posteriores a la aparición de los síntomas, y se deben gestionar cuidadosamente las probables y numerosas interacciones farmacológicas. A comienzos de febrero de 2022, aún no se ha estudiado su eficacia contra la infección por la variante ómicron.
Este artículo se publicó originalmente en francés el 28 de enero de 2022 en L’Application Prescrire. Se actualizó utilizando nuestro escrutinio prospectivo continuo de la literatura, hasta el 7 de febrero de 2022, y se ha añadido el RCP europeo a las referencias (ref. 14). Esta revisión se preparó utilizando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de documentos y su análisis, y varios controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Pfizer no nos proveyó documentación de su producto.
Revisión de la literatura actualizada al 7 de febrero de 2022