Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Aumento de la incidencia de las reacciones alérgicas en la vida diaria
No es aceptable
En dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo en los que participaron 671 pacientes de 4 a 17 años con alergia a los cacahuetes, la desensibilización oral con un producto a base de proteína de cacahuete redujo la incidencia y la intensidad de los síntomas de la alergia en una prueba de tolerancia realizada en un hospital, después de tres a seis meses de tratamiento con una dosis estable. Al igual que en otros ensayos clínicos que han evaluado la desensibilización a los cacahuetes, esta proteína de cacahuete expuso a los pacientes al riesgo de padecer más reacciones alérgicas en su vida diaria, incluyendo reacciones que requirieron la administración de adrenalina. En general, el balance riesgo-beneficio de la desensibilización al cacahuete es desfavorable, y este producto a base de proteína de cacahuete no es la excepción. Las medidas de primera línea para este problema clínico, a falta de una mejor alternativa, siguen siendo una dieta sin cacahuetes y el acceso a las plumas de adrenalina.
Palforzia – proteína de cacahuete enpolvo, para su administración oral, en cápsulas para abrir o en sobres
Aimmune Therapeutics
Comparar antes de decidir
La alergia a los cacahuetes es una de las alergias alimentarias más frecuentes y afecta aproximadamente al 2% de los niños que residen en Europa. Suele comenzar en la infancia (1 o 2 años) y continúa hasta la edad adulta [1,2].
La alergia a los cacahuetes provoca reacciones de diferente gravedad —en algunos casos, pueden ser mortales— e incluyen: trastornos cutáneos (incluyendo urticaria y angioedema); trastornos gastrointestinales (incluyendo vómitos y dolor abdominal); problemas respiratorios y trastornos del oído, la nariz, la garganta y los ojos (incluyendo dificultades para respirar, rinitis y conjuntivitis); trastornos cardiovasculares (incluyendo hipotensión y arritmias cardíacas); y reacciones anafilácticas graves que ponen en riesgo la vida. La gravedad de las reacciones alérgicas depende especialmente del historial de alergias del paciente y de la presencia de otros problemas, como el asma o las enfermedades cardiovasculares. La dosis límite que activa los síntomas varía según el paciente, pero suele ser de 200 mg a 800 mg de proteína de cacahuete (el equivalente a aproximadamente de uno a tres cacahuetes). En un estudio con 378 niños con alergia a los cacahuetes, el 2% había tenido una reacción con solo ingerir una dosis muy baja de 1,5 mg de proteína de cacahuete [1-3].
Sobre todo, evitarlos en la dieta. Para los pacientes con alergia a los cacahuetes, la principal medida para prevenir las reacciones alérgicas es evitar los alimentos que contengan este alérgeno. Cumplir con esta dieta puede ser difícil porque los cacahuetes están presentes —a veces en cantidades pequeñas— en muchos alimentos procesados o preparados fuera del hogar (productos industriales, alimentos preparados en escuelas o restaurantes). Por lo tanto, los pacientes se exponen al riesgo de ingerir cacahuetes accidentalmente, y puede acarrear consecuencias graves [1,2].
La desensibilización oral (también llamada inmunoterapia) se suele proponer como una manera de mitigar las reacciones alérgicas en el caso de que se expongan a este alérgeno. Consiste en administrar dosis cada vez mayores de un preparado no estandarizado de proteína de cacahuete —adaptado a cada paciente— durante un período de varios meses. La eficacia de la desensibilización oral se ha evaluado principalmente usando pruebas de tolerancia en un entorno hospitalario, sin ninguna demostración de que esto reduzca el riesgo de padecer reacciones alérgicas graves fuera de este entorno, es decir, en la vida diaria del paciente. En un análisis de 12 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la desensibilización oral al cacahuete frente a quienes no recibieron la desensibilización, se informaron reacciones alérgicas, incluyendo reacciones graves, en el 21% de los pacientes en el grupo de desensibilización, frente a 7% en el grupo control. Los pacientes en el grupo de desensibilización tuvieron el doble de probabilidades de usar adrenalina en comparación con el grupo control [2,4-6].
¿Qué hay de nuevo?
En la UE, se ha autorizado un polvo que se obtiene de la semilla del cacahuete (Arachis hypogaea L.), que contiene la proteína de cacahuete, para la desensibilización oral en pacientes mayores de cuatro años con alergia a los cacahuetes, en combinación con una dieta que evite este alérgeno [2].
La desensibilización oral con este producto ¿reduce la incidencia y la gravedad de las reacciones alérgicas graves en la vida diaria? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
Se evaluó su eficacia con pruebas realizadas en un entorno hospitalario. La evaluación clínica de este producto que contiene proteína de cacahuete se basó principalmente en dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo con protocolos similares, que incluyeron a 496 y 175 niños y adolescentes respectivamente, de entre 4 y 17 años (mediana de edad de 8,5 años). Al momento de la inclusión en un ensayo clínico, las reacciones alérgicas se desencadenaron cuando los pacientes ingirieron 100 mg o menos de proteína de cacahuete, y 300 mg o menos en el otro ensayo. Se los aleatorizó para que recibieran proteína de cacahuete o un placebo en dosis cada vez mayores durante varias semanas hasta que se alcanzó una dosis de mantenimiento estable, administrada durante seis meses en un ensayo clínico y durante tres meses en el otro. Todos los participantes debían seguir una dieta sin cacahuetes. Se excluyó a los pacientes con asma grave [2,3,7,8].
El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes con síntomas de alergia leves o sin síntomas (en la opinión del investigador) tras la toma de una única dosis de al menos 1000 mg de proteína de cacahuete (el equivalente a tres o cuatro cacahuetes) en una prueba de tolerancia realizada en un hospital después de una etapa de mantenimiento de seis o tres meses con una dosis estable, según el ensayo clínico. Los síntomas leves de alergia se definieron principalmente como la aparición de trastornos leves localizados, como prurito leve, urticaria localizada, congestión nasal, tos esporádica o un único episodio de diarrea [2,3,7]. Una proporción mayor de los pacientes que recibieron proteína de cacahuete padecieron síntomas leves o ningún síntoma en la prueba de tolerancia realizada en un entorno hospitalario en comparación con los grupos de placebo: 50% frente a 2% en un ensayo, y 58% frente a 2% en el otro (p<0,001) [2,3,7].
Ninguno de los criterios de eficacia descritos en el protocolo del ensayo clínico evaluó el efecto del tratamiento sobre la incidencia de las reacciones alérgicas en la vida diaria del paciente [2,3].
El resumen de las características del producto (RCP) recomienda el uso diario continuo como tratamiento de mantenimiento [9]. Sin embargo, el RCP indica que no se ha evaluado el efecto de la suspensión del tratamiento de mantenimiento sobre la eficacia clínica [9].
Vida diaria: mayor incidencia de reacciones alérgicas, incluyendo reacciones que requirieron inyecciones de adrenalina. La evaluación de los efectos adversos de la proteína de cacahuete se basa principalmente en un análisis combinado de los dos ensayos clínicos descritos arriba y de otro ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo que se realizó con 506 pacientes para evaluar los efectos adversos. En este análisis se incluyó a un total de 841 pacientes de 4 a 17 años que habían recibido al menos una dosis de proteína de cacahuete [2,3].
En los tres ensayos clínicos, aproximadamente el 11% de los pacientes que recibieron proteína de cacahuete abandonaron el tratamiento por un evento adverso, frente a 24% en los grupos que recibieron un placebo. 9,2% de los pacientes en los grupos de proteína de cacahuete tuvieron al menos una reacción alérgica sistémica, frente a 3,3% en los grupos placebo. La proporción de pacientes que experimentaron al menos una reacción alérgica que requirió una inyección de adrenalina fue de 7% a 10% en los grupos que recibieron proteína de cacahuete, frente a un 3% a 5% en los grupos placebo, dependiendo del período del tratamiento [2,3,8].
Los otros eventos adversos que se informaron más frecuentemente con la proteína de cacahuete fueron los trastornos gastrointestinales, sobre todo el dolor abdominal durante la fase del “aumento [gradual] de la dosis” (49% de los pacientes en los grupos que recibieron proteína de cacahuete frente al 18% de los que recibieron un placebo) [2].
Durante todo el programa de desarrollo clínico, se informaron casos de esofagitis eosinofílica en 12 (1%) de los 1217 pacientes que recibieron proteína de cacahuete. Los síntomas de la esofagitis mejoraron en todos los casos después de suspender el medicamento. Las alergias a los alimentos por sí solas son un factor de riesgo para la esofagitis eosinofílica [1-3].
Un tratamiento difícil de administrar, con el que pueden ocurrir errores. Palforzia está autorizado con dos formas farmacéuticas: en cápsulas que contienen diferentes cantidades de proteína de cacahuete, para abrir y usar durante las fases de escalada y de aumento de la dosis, y en sobres para la dosis de mantenimiento cuando se toma una dosis estable. Se han autorizado un total de 13 formas farmacéuticas diferentes, con una o dos dosis diferentes. Las dosis iniciales y las primeras de cada etapa se deben administrar en un entorno hospitalario. Una precaución útil para prevenir la confusión con las diferentes presentaciones de Palforzia es asegurarse de que los pacientes solo tengan la presentación adecuada. Otra precaución útil es asegurarse de que las cápsulas que se usan durante una etapa en particular provengan del mismo lote de fabricación para prevenir el riesgo de reacciones anafilácticas por variaciones en la potencia de la proteína de cacahuete en los diferentes lotes. Finalmente, es importante asegurarse de que los pacientes tengan siempre a mano un sistema para inyectar adrenalina y de que sus cuidadores sepan cómo usarlo [9].
Las cápsulas se deben abrir y no se deben tragar enteras. El polvo de administración oral que está dentro de las cápsulas o sobres se debería vaciar sobre un alimento semisólido frío antes de ingerirlo. El medicamento se debería tomar todos los días en aproximadamente el mismo horario, con una comida. El RCP recomienda lavarse las manos inmediatamente después de haber manipulado las cápsulas o los sobres [9].
Todos estos aspectos requieren precisión y atención cuidadosa para prevenir errores, que pueden provocar reacciones alérgicas graves.
Otras evaluaciones
Los siguientes fragmentos provienen de las conclusiones a las que llegaron el “Comité de Transparencia” de la Autoridad de Salud de Francia (HAS), las agencias reguladoras de medicamentos y otros equipos que trabajan con independencia de la industria farmacéutica tras haber analizado los datos de evaluaciones clínicas.
HAS (Francia). El Comité de Transparencia consideró que Palforzia “ofrece un valor agregado clínico mínimo (avance terapéutico) para el manejo de la alergia a los cacahuetes”. Enfatizó que “el beneficio de este tratamiento se debe comparar con: la mayor incidencia de reacciones anafilácticas durante el tratamiento con Palforzia (como se podía esperar) en comparación con el grupo que llevó una dieta rigurosa sin cacahuetes; el hecho de que la eficacia a corto plazo que se ha demostrado se logró por el cumplimiento diario y por haber mantenido bien informados a los pacientes, algo que las condiciones de este estudio permitieron; y la falta de certeza de que la eficacia persista una vez se suspende el tratamiento” [6].
FDA de EE UU. Un miembro del comité asesor de la FDA expresó sus reservas: “Palforzia debería prevenir las reacciones alérgicas provocadas por la exposición a los cacahuetes; sin embargo, quienes recibieron Palforzia experimentaron más reacciones alérgicas que requirieron epinefrina (adrenalina) en comparación con quienes recibieron un placebo” [3].
Pharma-Selecta (Países Bajos). “La proteína de cacahuete en polvo no cura la alergia a los cacahuetes y, para que los pacientes toleren pequeñas cantidades de este alérgeno, deberían seguir este tratamiento toda su vida. Los pacientes también necesitarían tener acceso a medicamentos de rescate durante todo el tratamiento y deberían evitar constantemente la exposición a los cacahuetes.
El tratamiento mejora la tolerancia a las proteínas del cacahuete, pero puede provocar efectos adversos y reacciones alérgicas. Estas reacciones suelen ser leves pero, en ocasiones, pueden ser graves y poner en riesgo la vida.
Las reacciones alérgicas sistémicas ocurrieron a pesar de que en el diseño de los ensayos clínicos se tomaron todas las precauciones.
También se deben tomar precauciones para reducir el riesgo de padecer efectos adversos cuando se toma la dosis diaria de mantenimiento. Todo esto hace que el tratamiento sea una carga para los pacientes y sus padres.
Con los estudios disponibles es difícil determinar si esto supone una mejora para la calidad de vida de los pacientes y sus padres” [10].
The Medical Letter (EE UU). “La inmunoterapia oral con un alérgeno de cacahuete en polvo (Palforzia) mejoró la tolerancia a la exposición a la proteína de cacahuete de manera significativa en niños con alergia a los cacahuetes […]. Palforzia puede provocar reacciones alérgicas graves […]. Se debe tomar continuamente para mantener su efecto y no elimina la necesidad de evitar la exposición a los cacahuetes o de llevar una pluma de epinefrina. […] [Es un] producto muy costoso” [11].
Info från Läkemedelsverket (Suecia). “Los ensayos clínicos mostraron una tolerancia progresiva a las proteínas del cacahuete, lo que puede ser útil para los pacientes que experimentan síntomas residuales a pesar de seguir una dieta estricta sin cacahuetes. El tratamiento requiere la administración diaria de Palforzia, y conlleva un riesgo de reacciones alérgicas al ingerir el medicamento” [12].
En la práctica
La alergia a los cacahuetes es una alergia alimentaria muy frecuente y, en algunos casos, mortal. La evaluación de un producto a base de proteína de cacahuete para la desensibilización oral confirma lo que ya sabíamos de este tipo de tratamiento: aunque reduce la incidencia y la intensidad de las reacciones alérgicas a los cacahuetes en una prueba realizada en un hospital, aumenta la incidencia de las reacciones alérgicas en la vida diaria de los pacientes que, en algunos casos, requieren la administración de adrenalina.
En la práctica, es mejor evitar la desensibilización oral a los cacahuetes, conclusión que también aplica a este producto a base de proteína de cacahuete. Para el beneficio de los pacientes, es mejor centrarse en evitar los cacahuetes en la dieta y que los pacientes y sus cuidadores aprendan a usar correctamente las plumas de adrenalina.
Opinión de los editores
Elecciones estratégicas
La elección de un criterio de valoración principal en un ensayo clínico que se realiza para obtener un permiso de comercialización es una decisión estratégica de la empresa farmacéutica. Es más sencillo y más barato elegir un criterio que ocurra con frecuencia, que sea susceptible de cambios pequeños y que sea fácil de medir, en lugar de elegir un criterio que ocurre con poca frecuencia o que es difícil de reproducir o cuantificar.
El criterio de valoración principal elegido para la evaluación de las cápsulas de proteína de cacahuete como tratamiento de desensibilización para los pacientes con alergia a los cacahuetes fue una prueba de tolerancia estandarizada, realizada en un hospital. Los datos obtenidos en las evaluaciones con estas condiciones específicas demostraron una reducción de la incidencia y la gravedad de las reacciones alérgicas provocadas por estas pruebas. Pero el análisis de los eventos adversos demostró que los pacientes que recibían estas cápsulas experimentaron más reacciones alérgicas —incluyendo reacciones graves— en su vida diaria que los pacientes que recibieron un placebo.
Hace algunos meses, escribimos un artículo sobre la evaluación de la fenfluramina, una anfetamina autorizada para tratar a niños con una forma grave de epilepsia (Fintepla). El criterio de valoración para evaluar su eficacia fue la frecuencia de las crisis convulsivas, que el medicamento redujo significativamente. Pero el análisis de los eventos adversos demostró una mayor incidencia de estado epiléptico convulsivo, que consiste en convulsiones prolongadas que pueden dejar secuelas neurológicas graves.
Algunos criterios que son fáciles de estudiar a corto plazo pueden ocultar resultados que son importantes para los pacientes. Al elegirlos, las empresas farmacéuticas pueden obtener los permisos de comercialización más fácilmente y generar las ventas y las ganancias que quieren. Ciertamente no es una estrategia que garantice tratamientos de gran calidad para mejorar el cuidado del paciente.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Aimmune Therapeutics nos ofreció documentos administrativos y artículos publicados.
Revisión de la literatura hasta el 14 de enero de 2022