Políticas, Regulamentação, Registro e Divulgação de Resultados

Meu último artigo, publicado originalmente no BMJ em 30 de dezembro de 2022 [1], relatou o “ensaio Record4” que testou o rivaroxaban (Xarelto®), um anticoagulante.

O fármaco foi inicialmente aprovado nos EUA e na UE para prevenir a trombose venosa profunda após uma cirurgia de substituição do quadril e joelho, mas os reguladores, posteriormente, expandiram seu uso para incluí-lo como terapia de primeira linha para a prevenção de derrames em pessoas com fibrilação auricular, um transtorno frequente do ritmo cardíaco.

Em 2019, a FDA também aprovou a rivaroxaban para auxiliar na prevenção de coágulos sanguíneos em pacientes agudos, sem grande risco de sangramento, durante e após a internação.

Foi sugerido o uso de rivaroxaban para fins profiláticos em pacientes com covid-19 que receberam alta hospitalar e correm um alto risco de desenvolver coágulos sanguíneos.

O fármaco, apelidado de “alternativa à warfarina”, foi recomendado em mais de 80 milhões de prescrições somente nos EUA. Em 2020, ficou em 10º lugar em vendas globais e gerou quase US$ 7 bilhões.

The Lancet abre uma investigação sobre o ensaio de um anticoagulante após o relatório do BMJ
Depois de conhecer-se uma investigação do BMJ sobre a supervisão que a FDA fez dos ensaios clínicos com rivaroxaban, The Lancet anunciou que abrirá uma investigação sobre um ensaio com esse anticoagulante.

Durante uma auditoria do ensaio clínico Record4 testando o rivaroxaban, a FDA encontrou inúmeras deficiências graves relacionadas à integridade dos dados em oito dos 16 locais de ensaios clínicos, onde o estudo foi conduzido. Mas quando o estudo foi publicado no The Lancet em 2009 [2], os pesquisadores não mencionaram problemas com a integridade dos dados e, desde então, foi citado mais de 1.100 vezes por outros pesquisadores que desconheciam esses problemas.

Todos os autores do Record4 declararam ter “acesso total a todos os dados e análises e confirmaram a precisão e integridade dos dados apresentados”. Contudo, quando o BMJ levantou problemas de integridade de dados em outubro de 2022, o principal autor do estudo, Alexander Turpie, professor emérito de medicina na McMaster University em Ontário, disse que não sabia das violações documentadas pela FDA. Turpie e The Lancet disseram ao BMJ que investigariam o assunto.

Posteriormente, em nove de dezembro de 2022, mais de uma década após a publicação do ensaio Record4, The Lancet publicou uma correção de Turpie [3] que dizia: “Em nome do Comitê Diretivo de Record4 e meus coautores, lamento e peço desculpas pelos erros no artigo de 2009… Estamos desapontados ao saber desta informação, especialmente nesta data tardia, e é muito importante que a comunidade médica esteja ciente das imprecisões”.

Subnotificação de eventos adversos
Turpie delineou alguns dos problemas identificados no relatório de auditoria da FDA, como a necessidade de excluir dados de 652 (21%) dos 3.148 participantes do estudo, porque eles podem ter sido randomizados no pós-operatório, e não de o pré-operatório, conforme declarado no protocolo e no artigo do The Lancet. Turpie também escreveu que 9,9% dos centros auditados que participaram do estudo Record4 não relataram eventos adversos nem eventos adversos graves.

“Os eventos adversos e eventos adversos graves na Tabela 4 [“Resultados de segurança”] não devem ser levados em consideração porque não conseguimos verificar a qualidade dos relatórios em 90,1% dos centros não auditados”, escreveu. Porem, Turpie disse que “não havia preocupações com relação aos resultados primários de eficácia e segurança descritos nas auditorias da FDA e dos patrocinadores”.

Na semana de 12 de dezembro, quando o BMJ começou a tentar descobrir se Turpie ou The Lancet estavam considerando retratar o estudo à luz de questões de integridade de dados, Turpie escreveu: “Acreditamos que uma publicação na seção de correspondência do The Lancet é suficiente”. The Lancet concordou: “As retratações são publicadas quando a magnitude do erro é tal que um artigo de pesquisa não é mais confiável. Nesse caso, os resultados primários de eficácia e segurança não parecem afetados, então em linha com nossa política de correções, uma correção foi publicado alertando os leitores sobre as preocupações com certos dados do estudo”.

No entanto, o The Lancet reconsiderou sua posição depois que os detalhes da revisão do FDA foram apresentados a ele pelo The BMJ, que está disponível no site do FDA desde antes de 2011. A revisão concluiu que os dados do estudo Record4 eram, de fato, ” não confiáveis”. Especificamente, a Divisão de Investigações Científicas da FDA descobriu que os eventos adversos graves não relatados no Record4 questionavam a “adequação e integridade dos dados de segurança do Record4 que haviam sido submetidos à agência” e que a avaliação dos “locais auditados ou inspecionados pela FDA concluiu que os dados não eram confiáveis, refletindo deficiências no gerenciamento de medicamentos e outras violações das boas práticas clínicas, incluindo randomização pós-operatória, falsificação, falta de registros e armazenamento inadequado dos medicamentos do estudo. .

The Lancet respondeu a esta nova informação dizendo: “As revistas de The Lancet levam muito a sério as questões de má conduta científica e seguem as diretrizes de boas práticas estabelecidas pelo Comitê de Ética nas Publicações (COPE). As correções no estudo Record4 foram feitas após de manter correspondência com os autores. Agora que soubemos do relatório da FDA, continuaremos a investigar e fornecer as atualizações que sejam necessárias.”

Peter Wilmshurst, cardiologista consultor do Hospital Universitário Royal Stoke e denunciante de irregularidades em ensaios envolvendo produtos experimentais, também revisou o documento de revisão da FDA. Ele discorda da afirmação de Turpie de que não havia preocupações sobre os resultados primários de segurança e eficácia do estudo.

Isso não é o que a FDA concluiu. De fato, a FDA disse que não aceitava os dados do Record4 porque não eram confiáveis, e entre os problemas identificados estava a falsificação. Nesse ponto, a FDA e a empresa farmacêutica deveriam ter comunicado isso aos pesquisadores”, disse Wilmshurst.

Documentação deficiente
Outro grande problema com o estudo foi a falta de documentação de efeitos adversos graves. De acordo com Wilmshurst, “o próprio Turpie disse que não era confiável a Tabela 4 que inclui os dados dos resultados de segurança. A segurança é uma parte importante de qualquer ensaio e eles perderam dois terços dos eventos adversos. Se eles passaram por alto isso, o que mais pode ter acontecido?

“Outra coisa que me chamou a atenção foi o número de pessoas que morreram durante o período do estudo. Os pesquisadores disseram que algumas mortes eram inexplicáveis. Se alguém em um ensaio clínico for operado e morre durante os 17 dias que dura o tratamento, como pode permanecer inexplicável a causa da morte?”

Em resposta às observações de Wilmshurst, Turpie disse: “A FDA não é o árbitro nacional dos Estados Unidos sobre quais dados de estudos controlados são confiáveis ​​ou não. Muitos estudos controlados são submetidos às revistas e rejeitados como não confiáveis, depois são revisados ​​novamente e eles podem ter o mesmo destino ou, finalmente, ser aceitos e publicados. Acreditamos que os dados do Record4 se enquadram nessa categoria: não confiáveis ​​para o FDA, mas robustos em suas conclusões primárias de eficácia e segurança”.

Ele acrescentou: “Nos EUA, a FDA não compartilha suas descobertas com os pesquisadores. Ela informa aos patrocinadores. O fato de que o diretor do estudo e seus colegas pesquisadores desconheciam os resultados da revisão da FDA até que você nos dissesse para procurá-los em 2022 fala por si só. É muito decepcionante, para não dizer, francamente, deplorável”.

Wilmshurst, que recentemente pediu a retratação de outro estudo de The Lancet, recebeu com satisfação a decisão da revista de investigar o assunto, acrescentando que a “investigação deve ser feita rapidamente”.

O patrocinador do ensaio, Janssen e Bayer (anteriormente Johnson e Johnson), afirmou que o estudo Record4 não foi a base para nenhuma das autorizações de rivaroxaban na Europa ou nos EUA para a profilaxia de trombose venosa profunda após a substituição total de quadril e joelho. “Avaliamos continuamente a segurança e a eficácia [da rivaroxaban] na prática clínica de rotina, e estudo após estudo continua confirmando a relação benefício-risco positivo observado em ensaios clínicos”, afirmou numa declaração ao BMJ.

Notas posteriores ao artigo de Maryanne:
A empresa farmacêutica defende que a FDA aprovou a rivaroxaban para a prevenção de coágulos após cirurgias de quadril e joelho porque, segundo ela, a decisão não se baseou nos dados do estudo Record4. Em vez disso, se baseou nos dados dos ensaios Record4 anteriores (1, 2 e 3).

Isto é verdade. No entanto, a FDA também inspecionou os locais dos ensaios Record 1, 2 e 3 e encontrou várias violações e defeitos, potencialmente questionando a integridade dos quatro ensaios Record que investigaram a rivaroxaban.

Veja este [LINK] para informações mais detalhadas sobre a revisão da FDA:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022406Orig1s000OtherR.pdf