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En este artículo, Emilio Pol Yanguas traduce y hace dos comentarios del artículo: Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM t Taylor D. A Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of Relapse. Schizophrenia Bulletin vol. 47 no. 4 pp. 1116–1129, 2021 doi:10.1093/schbul/sbab017. https://academic.oup.com/schizophreniabulletin/article/47/4/1116/6178746

A continuación, reproducimos algunos párrafos y animamos a los lectores a leer el artículo completo en el enlace que aparece en el encabezado.

El proceso de interrupción del antipsicótico puede relacionarse con recaídas, y el riesgo de recaída puede minimizarse al hacer una reducción más gradual de la dosis. Los autores sugieren que cuando se retiren los antipsicóticos, se haga gradualmente (en meses o años) y de manera hiperbólica (para reducir el bloqueo D2 “en cantidades iguales”): es decir, reduciendo a un cuarto (o a la mitad) de la dosis más reciente del antipsicótico, secuencialmente (de modo que las reducciones sean menores y menores en tamaño a medida que la dosis total disminuye), a intervalos de 3-6 meses, titulando la tolerancia individual. Algunos pacientes pueden preferir reducir el 10% o menos de su dosis más reciente cada mes. La dosis final antes de completar la interrupción puede ser tan pequeña como 1/40 de la dosis terapéutica. Esta propuesta debe ser estudiada en ensayos controlados aleatorizados.

En una era de paternalismo menguante y toma de decisiones compartidas, la preferencia del paciente se enfatiza cada vez más. En la práctica, estas preferencias frecuentemente incluyen peticiones de reducción o interrupción de la medicación antipsicótica de personas con trastornos psicóticos.

Estos conceptos están relacionados con el concepto más amplio de deprescripción en medicina, como parte de la práctica de prescripción de gran calidad, que intenta encontrar el balance óptimo de beneficios y daños en el uso de estas medicaciones.

Aunque la evidencia del beneficio de la medicación antipsicótica en el tratamiento a corto plazo está bien establecida, hay un debate en curso sobre la necesidad y el beneficio de la profilaxis a largo plazo en todas las personas con esquizofrenia, por los efectos adversos que se producen (discinesia tardía, efectos metabólicos y sobre la estructura cerebral) y por las preferencias de los pacientes.

Actualmente hay dudas significativas sobre la proporción de pacientes que pueden ser capaces de permanecer bien sin antipsicótico, pero algunos sugieren que pueden ser de hasta el 40%. Los pacientes frecuentemente priorizan el funcionamiento social sobre la reducción de los síntomas. En este artículo exploramos lo que se conoce sobre reducción o discontinuación de antipsicóticos, incluyendo los síndromes de retirada, y planteamos algunos principios para la reducción e interrupción de los antipsicóticos de manera que se minimicen los riesgos de recaída.

Aunque no es ampliamente reconocido, pueden ocurrir síntomas de retirada al cesar antipsicóticos tanto de primera como de segunda generación (APG y ASG). Estos síntomas pueden agruparse en síntomas somáticos (náuseas, sudoración, etc.), síntomas motores y síntomas psicológicos (incluyendo psicosis). Los síntomas autonómicos y somáticos que se producen con el cese generalmente comienzan dentro de días después de la reducción de la dosis y se resuelven al cabo de semanas. Por ejemplo, después de solo 4 semanas de tratamiento con clozapina, el 13% de los pacientes que dejan el medicamento abruptamente experimentan síntomas de moderado a graves como náuseas, vómitos y diarrea, con el 40% experimentan síntomas leves. El rebote colinérgico puede caracterizarse también por agitación, miedo y alucinaciones, los cuales se pueden confundir con recaída psicótica.

Los síntomas motores pueden ocurrir más comúnmente con la retirada de APG pero también con ASG, y consisten en discinesia, parkinsonismo y síndrome neuroléptico maligno (SNM). Los síntomas se desarrollan a lo largo de semanas tras la retirada y pueden persistir durante meses. Se han informado de una incidencia de síntomas motores de retirada del 31-50% después de la retirada abrupta de APG, si la duración del tratamiento ha sido larga. Los ASG, incluyendo risperidona y aripiprazol se pueden asociar a discinesia tardía tras la interrupción. El SNM ocurre con la retirada abrupta de antipsicóticos, particularmente clozapina.

Las guías de tratamiento no suelen mencionar la deprescripción o la reducción de dosis de antipsicóticos, aunque algunas guías actuales alientan la reducción de dosis hasta las mínimas efectivas sin especificar cómo hacerlo. El principal medio para mitigar los síntomas de retirada es reducir la velocidad con que se perturba el equilibrio, dando tiempo a la reversión de la neuroadaptación subyacente hasta volver al nivel basal. La disminución gradual de los antipsicóticos, cuando el cese es el objetivo, se aconseja en ocasiones basándose en este principio. El descenso gradual puede reducir la probabilidad e intensidad de los síntomas de retirada, incluyendo, potencialmente, el riesgo de psicosis por retirada. La persistencia de DT, la manifestación más visible de hipersensibilidad dopaminérgica durante un tiempo considerable después de la interrupción del antipsicóticos proporciona evidencia de que la neuroadaptación a los antipsicóticos persiste durante muchos años y apoya la idea de una reducción de dosis gradual y prolongada.

En una revisión temprana de estudios se encontró que tomaba 2-5 años para que se reviertan el 60-90% de los síntomas de DT tras cesar el antipsicótico. Otro estudio encontró que el 92,8% de los pacientes alcanzó una reducción del 50% en los síntomas de DT 46 semanas después de discontinuar tratamientos antipsicóticos que en promedio habían utilizado alrededor de 10 años.

Hay evidencia que apoya la noción de que un periodo de reducción prolongado puede conducir a menores tasas de recaídas en comparación con periodos de retirada más rápidos. Un metaanálisis de estudios que examina las recaídas comparando la interrupción abrupta con reducción “gradual” (periodo promedio de 4 semanas), no encontró beneficio significativo para esta reducción gradual sobre la interrupción abrupta. Sin embargo, 4 semanas es un periodo breve y un metaanálisis más reciente encontró una relación dosis respuesta inversa entre la duración de la discontinuación y la tasa de recaídas a lo largo del año siguiente: la interrupción abrupta condujo a recaídas en el 77% de los pacientes; la retirada a lo largo de 1-2 semanas a recaídas en el 57%; en 3-10 semanas al 47%; y la retirada a lo largo de más de 10 semanas condujo a tasas de recaídas en el 31%.

La relación entre dosis de antipsicótico y efecto en los receptores diana también puede dar información para la reducción de dosis. Tomando el ejemplo del haloperidol se puede notar que una reducción lineal de la dosis desde la dosis terapéutica de 4mg produce crecientes incrementos en la reducción de puntos porcentuales de antagonismo D2: 3,5 puntos porcentuales (de 4 a 3mg); 6,1 puntos porcentuales (de 3 a 2mg), 13,7 puntos porcentuales (de 2 a 1mg), y 55,7 puntos porcentuales (de 1 a 0mg). Esto hace, por tanto, probable que los estudios de discontinuación que emplean reducciones lineales de las dosis, como se recomienda en algunas guías, induzcan reacciones de retirada (incluyendo, potencialmente psicosis por retirada) dado que la reducción en el antagonismo D2 se hace cada vez mayor, causando mayor probabilidad de rebote dopaminérgico.

Dado que la reducción en el antagonismo dopaminérgico en los receptores D2 ha sido implicada en muchos de los fenómenos de retirada atribuidos a los antipsicóticos, incluyendo los síntomas postpsicóticos, sugerimos que los regímenes de desescalada de dosis deben intentar reducir el antagonismo del receptor D2 de forma lineal, proporcionando entre cada reducción de dosis el tiempo adecuado para permitir la adaptación a la dosis menor de fármaco, ya que así se puede producir perturbaciones del sistema “más regularmente distribuidas”, lo cual minimiza los efectos asociados a la retirada. En ausencia de datos humanos directos sobre el tiempo que toma revertir la adaptación del receptor D2, podemos guiarnos por la observación de que la DT mejora en 2-3 años, y este es el mismo periodo de tiempo en el cual las tasas de recaídas de los sujetos discontinuados de la medicación convergen con las tasas de recaídas de los sujetos mantenidos con la medicación, sugerimos que este puede ser un periodo de tiempo razonable a lo largo del cual ir reduciendo la dosis de sujetos que hayan recibido la dosis de antipsicótico crónicamente.

Un estudio investigó la reducción de antipsicóticos en pacientes con psicosis en remisión reduciendo el 25% de la dosis más reciente cada 6 meses (un patrón logarítmico de se aproxima estrechamente a la reducción hiperbólica de las dosis), con 3 cuartos de los pacientes capaces de alcanzar entre el 25% y el 71,4% de la reducción sin recaída en el primer año del estudio. Otro estudio piloto encontró que los pacientes con esquizofrenia crónica en promedio alcanzaron el 42% en la reducción de la dosis antipsicóticos a lo largo de 6 meses sin mostrar diferencias en las tasas de recaídas respecto pacientes mantenidos con antipsicóticos. Esto sugiere que muchos pacientes pueden tolerar reducciones del 25-50% de la dosis más reciente cada 3-6 meses. Menores reducciones (tales como el 10% de la dosis más reciente) hecha cada más tiempo puede ser más tolerable.

Es probable que haya una considerable variabilidad interindividual en este proceso, con pacientes capaces de tolerar muy diferentes velocidades de reducción: algunos pacientes tratados crónicamente pueden necesitar periodos más largos, y algunos pacientes tratados durante periodos breves de tiempo pueden tolerar periodos de reducción más cortos. Sin embargo, sugerimos que, incluso con los protocolos de reducción rápida de dosis, esta debe seguir un curso hiperbólico para lograr cambios “uniformemente distribuidos” en los receptores.

Si la razón para la interrupción es apremiante, tal como una reacción adversa grave, tales esquemas necesitan ser mucho más rápidos, aun reconociendo el riesgo incrementado de síntomas de retirada. En pacientes con pobre cumplimiento, tales reducciones prolongadas pueden ser un problema, aunque la reducción de los efectos adversos molestos y la posibilidad de suspender el fármaco pueden fortalecer el compromiso con el proceso.

Un ejemplo de régimen de reducción de dosis de haloperidol, tomando en cuenta la facilidad de administración y la ocupación D2, podría ser una reducción de la dosis de 4 a 3 a 2 a 1,5 a 0,75 a 0,5 a 0,375 a 0,25 a 0,125 a 0,06 a 0mg, necesitando fracciones de comprimidos y formulaciones líquidas para las dosis menores. El tamaño de las reducciones puede ser menor o el tiempo entre dosis aumentarse si los pacientes experimentan un aumento significativo de los síntomas. Puede ser aconsejable mantener la dosis por un periodo de tiempo prolongado o incrementar hasta la dosis previamente tolerada si el paciente experimenta síntomas significativos; posteriormente algunos pueden ser capaces de tolerar reducciones más lentas o más graduales.

Los medicamentos inyectables de depósito proporcionan una opción útil de desescalada, ya que sus prolongadas vidas de hemieliminación presentan una forma de incorporada de desescalada.

Para fármacos con vida de hemieliminación corta o con característica “salida rápida”, como clozapina o quetiapina con reputación de rápida aparición de psicosis tras la retirada, se requiere mayor precaución y pueden ser necesarias reducciones de dosis correspondientes a 2,5-5 puntos porcentuales de ocupación D2 (o colinérgicos o histaminérgicos) cada 6-12 semanas, dependiendo de la respuesta individual. Hay evidencia reciente de que fármacos como aripiprazol que son agonistas parciales de los receptores D2 tienen menor probabilidad de inducir hipersensibilidad dopaminérgica (como evidencia tasas muy bajas de DT) y puede ser menos probable que cause recaída al interrumpirlo.

Este artículo ofrece algunos principios farmacológicos que pueden ayudar con la retirada de antipsicóticos. Anticipamos que estos regímenes pueden reducir las recaídas durante y después de la interrupción. Como mínimo, debe reconocerse que periodos de desescalada gradual de semanas hasta dosis de medicación mínimas o mitad de las mínimas terapéuticas probablemente son inadecuada para evitar síntomas de retirada, incluyendo recaídas tempranas. En aquellos que hayan recibido antipsicóticos durante periodos prolongados, los regímenes de desescalada gradual durante meses y años hasta porciones pequeñas de dosis del fármaco son probablemente más efectivos. La hipótesis planteada en este artículo debe ser examinada en ensayos de retirada gradual de antipsicóticos, incluyendo lentos descensos hasta dosis finales bajas antes de completar el cese, incluyendo el uso de preparaciones de depósito. Se requiere el establecimiento de recomendaciones-formales que guíen la reducción de antipsicóticos.

Comentario 1.
Solo algunos de los medicamentos antipsicóticos orales presentan formas orales líquidas que permitan obtener cantidades pequeñas con facilidad. Son especialmente problemáticos los medicamentos que como clozapina, que requiere descensos muy pequeños de dosis en los últimos periodos de retirada [1, la dosis más pequeña comercialmente disponible de clozapina es en comprimidos de tamaño diminuto difíciles de fraccionar, pero también existen presentaciones en forma de comprimidos bucales dispersables [2], a partir de ellos se pueden realizar suspensiones extemporáneas, justo antes de tomarlas, por ejemplo, dispersando el comprimido de menor dosis en un volumen de 10ml de agua, leche o zumo, cada ml de esta suspensión contendrá la cantidad de sustancia activa correspondiente a 1/10 del comprimido original. Si el comprimido no fuera dispersable también se podría realizar la misma operación, previa trituración. Es conveniente agitar bien la solución antes de tomar la parte a ingerir, e ingerirla inmediatamente. El farmacéutico de la comunidad podría ser de ayuda en caso necesario [3].

Los medicamentos orales de liberación modificada no son susceptibles de triturar ni de dispersar, sin alterar las características biofarmacéuticas de los mismos. Por tanto, no permiten el descenso gradual de la dosis a administrar. En el caso de quetiapina se dispone de presentaciones de una forma farmacéutica convencional de baja dosificación [4] que permite realizar una suspensión extemporánea. En el caso paliperidona que se presenta en comprimidos de liberación modificada por mecanismo osmótico, sistema OROS, lo que impide la trituración extemporánea, y además la forma farmacéutica de menor dosificación comercialmente disponible es de 1,5mg [5] que implica una elevada ocupación de receptores D2 >40% [6], hace necesario recurrir a un cambio a risperidona solución oral a la dosis equivalente (6mg de paliperidona oral equivalen a 5 mg de risperidona oral [7] y proceder al descenso progresivo de la dosis. Este cambio es razonable ya que paliperidona es el principal metabolito de risperidona.

El problema más importante se presenta con la retirada de asenapina, ya que este fármaco debe ser absorbido en la mucosa bucal, lo que es imposible si se realiza una suspensión que forzosamente será deglutida. La ficha técnica de asenapina (Sicrest) indica que pierde la biodisponibilidad al ser ingerida [8].

Comentario 2
Los antipsicoticós inyectables de larga duración consisten en la administración de una cantidad importante de fármaco, como para cubrir el periodo de tiempo preestablecido, que no está inmediatamente biodisponible y que funciona como un depósito, ubicado en el tejido muscular, a partir del cual se va liberando lentamente el principio activo al torrente circulatorio [1,2]. El modelo farmacocinético podría asimilarse a una perfusión continua, con una dosis de carga al inicio de cada intervalo de dosificación, y en el caso de Risperdal consta con un periodo de latencia previo [2,3].

La prolongación del efecto se debe a que la liberación progresiva de fármaco desde el depósito intramuscular mantiene relativamente constante la concentración plasmática durante el intervalo de tiempo entre dosis. Este fenómeno está determinado por la constante de liberación desde el depósito intramuscular al torrente circulatorio, esto tiene como consecuencia que tras la administración de una dosis se obtengan vidas de hemieliminación aparentemente largas. El valor muy prologado de estas vidas de hemieliminación aparentes está más determinado por la velocidad de liberación desde el depósito que por la vida de hemieliminación del principio activo liberado. Una vez agotado el depósito intramuscular ya no se produce más liberación de fármaco al torrente circulatorio, la velocidad de caída del nivel plasmático subsiguiente depende únicamente de la vida de hemieliminación del fármaco base, que es en comparación cortísima. Es lo que se conoce como fenómeno “flip-flop” en los medicamentos de liberación modificada [4].

Como se sabe, hay una relación hiperbólica entre concentraciones plasmáticas y % de ocupación de receptores D2, lo que significa que las pequeñas caídas adicionales de concentraciones plasmáticas bajas supongan cambios importantes en la desocupación de receptores, con los consiguientes fenómenos de abstinencia [5]. Esto es coherente con la aseveración de muchos psiquiatras clínicos que dicen observar cambios psicopatológicos y conductuales en los pacientes si la siguiente dosis de antipsicótico de depósito se demora, incluso en usuarios crónicos algunos cínicos detectan estos cambios al final de intervalo de dosis. El fenómeno “final de dosis”, aunque comentado entre los familiares y clínicos, no está estudiado para los antipsicóticos, pero es bien conocido en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa [6], durante el tratamiento con benzodiazepinas de eliminación rápida [7] y con el uso de opiáceos [8, 9].

Considerando los dos párrafos previos, sería conveniente que los medicamentos antipsicóticos inyectables de acción prolongada ofrecieran la posibilidad de ir reduciendo las dosis administradas. Para ello es necesario que proporcionen información de la concentración de principio activo en las suspensiones obtenidas, y que la jeringa proporcionada estuviera graduada convenientemente, u ofrecer la posibilidad de usar una jeringa graduada.